這名醫學神探發現了28種新疾病如今她想變革罕見病治療

　　每當患者得了無法診斷的怪病，他們的醫生就會想到溫迪（Wendy Chung）。有“醫學神探”之稱的溫迪是紐約哥倫比亞大學（Columbia University）醫學中心“發現項目”的負責人。在那里，她利用遺傳學的方法，尋找不解之癥背后的原因。

　　至今，她已經找到了28種新疾病。

　　真人版“豪斯醫生”

　　溫迪出生在一個充滿科學氣息的家庭——她的父親是一名有機化學家，母親則在醫學實驗室工作。從小她就對醫學產生了興趣，并斬獲了全美最為古老與知名的高中科學獎項——西屋科學獎（Westinghouse Science Talent Search，英特爾科學獎的前身）。本科畢業后，她先后于洛克菲勒大學（Rockefeller University）和康奈爾大學（Cornell University）獲得了哲學博士與醫學博士學位。溫迪的博士導師，美國科學院院士Rudolph Leibel教授稱贊她“三項全能”：在科學家、臨床醫生和老師這三個層面，溫迪都充滿天賦。

　　“我從小就喜歡解謎。”溫迪說。在醫學領域，遺傳學是最佳的解謎工具之一。通過遺傳學的分析，研究人員能給出許多疾病背后的確切病因，這也讓溫迪感到滿足。因此，在博士畢業后，她前往哥倫比亞大學醫學中心就職，致力于用醫學和分子遺傳學幫助患者，找到疾病的根源。

　　在那里，溫迪前后總共見過數百名患有疑難雜癥的病人。利用現代醫學遺傳學的手段，她找到了許多患者的病因——一名先天性心臟病的患者有著家族遺傳史，另一名小頭癥患者的病因是由于猶太人群的一個常見突變。

　　在這些患者中，一對雙胞胎給溫迪留下的很深的印象。剛到醫院時，盡管得到了很好的照顧，但他們非常消瘦，高度營養不良。通過遺傳學診斷，溫迪發現這對雙胞胎體內帶有一種罕見的突變，使他們無法代謝某些特殊的營養物質。在對食物源進行調整后，這對雙胞胎馬上茁壯成長了起來。

　　許多人將溫迪比作是美劇“豪斯醫生”里的主角。這名在劇中有著臭脾氣的天才醫生總能從特殊的角度發現疾病的原因。第一次聽到這個比喻后，溫迪有些受寵若驚，但也承認他們的確有著一點共同點。“我們都是醫學偵探，”溫迪說：“我可能更專注與使用遺傳學和基因組學的手段來進行診斷。”

　　然而，雖然現在的一些婦檢已經能夠對不少遺傳疾病進行篩選，但它還不足以確診所有的疾病，能用來對遺傳病進行治療的方案更是少之又少。溫迪意識到，我們需要一種更綜合的方法，來為患者提供服務。

　　將點連成線

　　一個名為柯倫（Curren Ramsey）的3歲小男孩是溫迪最新的病人之一。自出生6周起，他就大小疾病不斷，甚至因為呼吸困難而被送往了急診室。除了容易得病外，柯倫還出現了發育障礙。他的身體生長緩慢，遠遠落后于同齡人，大腦發育似乎也陷入了停滯——尋常孩子很快就能掌握的技能，柯倫要花上好幾個月才能學會。著急的父母帶著柯倫找遍了附近能看的所有醫生，然而卻一次次無功而返。“我的兒子才2歲時，我們就已經帶他看了12名醫生了,”柯倫的母親在一篇報道中寫道。

　　不久后，柯倫接受一次全外顯子測序，測序結果則送給了溫迪。溫迪發現，柯倫的HIVEP2基因出現了一個突變，這也是全世界第4名被診斷帶有HIVEP2基因突變的患者。HIVEP2基因編碼的蛋白是一種轉錄因子，能調控多個神經發育有關的通路。這或許能夠解釋柯倫出現的大腦與身體發育遲緩。

　　然而罕見病診斷的一大難點在于樣本數太小。為了確定HIVEP2基因就是柯倫癥狀的罪魁禍首，在Simons Foundation的幫助下，溫迪在全世界的數據庫中尋找相關的資料，并最終找到了另外5個出現類似癥狀的患者。包括柯倫在內，這6名患者的HIVEP2基因，都出現了不同類型的突變。

　　在哥倫比亞大學醫學中心的不遠處，是溫迪的研究實驗室。在那里，溫迪使用基因編輯的手段，試圖在小鼠中重現人體癥狀。“我們參考患者體內的突變，然后用CRISPR-Cas9基因編輯方法，在小鼠中造成同樣的突變，”溫迪說：“我們已經在三種不同的基因上嘗試了這一方法。”

　　研究發現，HIVEP2基因被敲除的小鼠，神經元的成熟速度明顯下降，多巴胺受體的表達量也急劇減少。從表型上看，這些小鼠出現了一些行為上的異常，而這些異常與人類患者一致。通過這6名患者體內共同出現的HIVEP2基因突變，以及小鼠實驗，研究人員終于確認，HIVEP2基因的突變極有可能就是導致柯倫等患者背后癥狀的真正原因。

　　溫迪相信，類似的研究方法，有望讓她的團隊尋找到全新的治療方案。溫迪說：“我們戰略性地挑選了一些疾病，并相信我們能最終帶來療法。”利用基因編輯手段在小鼠中構建起疾病模型后，研究人員可以對癥下藥，尋找潛在的療法。比如說，對于那些代謝出現異常的小鼠，研究人員嘗試用不同的食物組合進行喂食，治療營養不良；對于出現神經癥狀的小鼠，研究人員則給它們的大腦提供缺乏的神經遞質，試圖恢復大腦的功能；此外，研究人員還在嘗試是否能通過“打開”或“關閉”關鍵基因，逆轉癥狀。

　　當然，從小鼠試驗到人體中真正的應用，至少還需要10年的時間。盡管道路漫長，至少讓患者們看到了不治之癥的治愈希望。

　　“這是一場旅行，”溫迪說：“診斷出疾病背后的基因是不夠的，我們不會就此停下腳步。”