逆轉T細胞精疲力竭改進抵抗癌癥和病毒感染的免疫療法

　　在一項新的研究中，來自美國圣猶大兒童研究醫院的研究人員發現T細胞如何變得“精疲力竭（exhausted）”，即不能夠攻擊癌細胞或病毒等入侵者。這一發現是重要的，這是因為接受癌癥免疫療法治療的病人經常是沒有反應性的或者經歷疾病復發，而且有人已提出這些挑戰可能歸咎于T細胞精疲力竭。在研究病毒感染或腫瘤的臨床前模型系統中，他們發現一種已在使用的化療藥物能夠逆轉這種精疲力盡。這些發現為開發更加強效的和持久的免疫療法提供一種新的途徑。相關研究結果發表在2017年6月29日的Cell期刊上，論文標題為“De Novo Epigenetic Programs Inhibit PD-1 Blockade-Mediated T Cell Rejuvenation”。論文通信作者為圣猶大兒童研究醫院免疫學家Ben Youngblood博士。

　　Youngblood團隊報道這些發現解釋了一種被稱作免疫檢查點阻斷（immune checkpoint blockade）的免疫療法為何經常會失效。在這種治療中，病人接受一種藥物治療，移除對他們的T細胞的抑制，從而允許它們殺死病毒感染細胞或腫瘤細胞。這些抵抗腫瘤的T細胞檢測癌細胞表面上的一種蛋白抗原，從而觸發這種攻擊。Youngblood說，在這類免疫療法中，T細胞精疲力竭是成功治療的一個重大的障礙。

　　他說，“T細胞精疲力竭的臨床意義是巨大的，這是因為當腫瘤患者到診所接受治療時，這些患者很可能已患上這種疾病好幾個月了。他們體內的應對這種腫瘤作出反應的T細胞已接觸這種腫瘤抗原好長時間了。這可能是為何免疫療法在很多患者中失效的原因，這是因為他們的T細胞已變得精疲力竭或者遭受穩定地抑制。”

　　在臨床前研究中，Youngblood團隊探究了病毒感染和腫瘤導致T細胞精疲力竭的機制。他們發現罪魁禍首在于一種所謂的“表觀遺傳程序”，它抑制T細胞對腫瘤抗原作出反應的能力。

　　在一系列實驗中，Youngblood團隊發現這種T細胞精疲力竭程序能夠傳遞到連續幾代T細胞中。特別地，他們發現這種表觀遺傳程序涉及一種被稱作DNA甲基化的過程。DNA甲基化是一種關鍵的表觀遺傳關閉開關。他們也發現這種T細胞精疲力竭程序持續存在，即便此后這些T細胞并未接觸這種觸發抗原，也是如此。

　　他和他的同事們發現這種精疲力竭過程是這些T細胞與生俱來的。這一發現對在體外對病人的T細胞進行基因改造讓它們抵抗癌癥隨后將它們隨后重新注入體內的免疫療法產生重要的影響。

　　Youngblood團隊發現利用一種廣泛使用的被稱作PD-1的免疫檢查點抑制劑處理這些T細胞并不會擦除這種表觀遺傳精疲力竭程序。Youngblood說，“這一發現證實，至少對這種特定的藥物而言，它的治療效果可能是天生短暫的，因此疾病容易復發。”

　　然而，當Youngblood團隊利用化療藥物地西他濱（decitabine）處理患有腫瘤的小鼠時，它們的T細胞表現出功能增強的性質。地西他濱的作用是抑制這種表觀遺傳DNA甲基化關閉開關。

　　Youngblood說，“我們發現這種治療逆轉這種精疲力竭狀態。隨后，當我們利用PD-1處理這些小鼠時，它們的T細胞活躍地增殖，并且具有恢復活力的T細胞的性質。”這些研究人員發現這種增強的T細胞增殖與對腫瘤生長的顯著控制相關聯在一起。這些發現提示著將表觀遺傳重編程與免疫檢查點阻礙結合在一起可能增強治療效果。

　　Youngblood說這些發現對治療慢性病毒感染（特別是HIV感染）具有重要的意義。他說，“我們知道HIV患者中的T細胞變得精疲力竭。盡管存在非常有效的藥物將HIV病毒載量降低到不能夠檢測到的水平，但是這種療法是昂貴的，而且不能夠治愈它。讓我樂觀的是，免疫系統最終具有治愈HIV感染的前景，我們的發現代表著實現這種治愈邁出的一步。”

　　Youngblood強調，這些發現是利用小鼠病毒感染模型和腫瘤模型取得的。因此，他和他的同事們如今正在人類癌癥中探究這種表觀遺傳精疲力竭程序以便確定它是否類似于他們在小鼠中觀察到的情形。