“重性精神障礙患者老化加速”之探

　　重性精神障礙（SMDs）患者的平均預期壽命較一般人群縮短，即便考慮自殺因素后同樣如此。這一患者群體同時更容易罹患一些“老年病”，如心血管疾病、代謝綜合征、免疫功能紊亂及癡呆。

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　　老化加速

　　造成上述現象的原因似乎是多方面的，包括遺傳易感性、早年不良生活事件帶來的生物學改變及生活方式因素等。然而，生活方式雖然無疑很重要，但也不能完全解釋SMDs患者過高的患病率及死亡率。因此，“生物學老化加速”逐漸被視為SMDs的一個內在因素，至少對于一部分患者如此。

　　如果這一假說得到驗證，那么SMDs的病理生理學范圍將會顯著擴大，這些疾病也將不再被歸類為所謂的“精神障礙”或“腦子的病”，而是被視為全身性、多系統受累的疾病，而精神癥狀只是人們最容易觀察到的病理學變化。若能了解影響SMDs患者老化加速的因素，我們就會有更多的防治機會去改善這一群體的軀體及精神健康。

　　SMDs患者生物學老化加速的概念得到了一些證據的支持。例如有研究顯示，患者的某些特定年齡標志物反映了加速衰老的趨勢，如白細胞端粒長度較一般人群縮短，以及表觀遺傳學年齡高于實際年齡（chronological age）。然而，這些證據仍相對較少，一系列問題懸而未決：（1）這些生物標志物究竟是測定年齡的工具，還是影響年齡的因素？（2）這些標志物與SMDs之間究竟是因果關系，還是普通的“相關”？（3）老化加速究竟是某些精神障礙的獨特現象，還是跨精神科診斷而存在？（4）不同的老化標志物反映的是相同的還是不同的進程？

　　以下結合現有證據對上述問題進行討論：

　　端粒長度

　　白細胞端粒長度及表觀遺傳學年齡均與實際年齡顯著相關，相關系數分別達到-0.38~-0.51及0.96。兩種標志物均可顯著預測疾病及死亡，但兩者所反映的具體進程并不一樣，潛在影響因素也有所不同。

　　作為對炎癥、氧化應激、應激激素及其他一些因素的應答，機體會發生端粒縮短。因此，端粒縮短所反映的其實是細胞毒性環境的長期累積，而非直接反映衰老本身。研究者經常發現，白細胞端粒長度與外周循環中的炎性及氧化應激因子呈負相關。端粒長度的另一個決定因素是細胞的有絲分裂史，因為每次細胞分裂后端粒并不能完全復制自身，除非細胞內端粒酶參與進來。

　　當細胞端粒長度縮短至一定程度后，細胞可出現復制機能的退化、凋亡、基因組不穩定及致癌性轉化。在某些組織，如造血干細胞以及與精神科關系密切的海馬齒狀回神經干細胞，有絲分裂能力對于細胞的新老交替至關重要，此時的端粒長度下降尤其可能造成問題。證據顯示，即便在體外環境下，早年生活應激也與新生兒及成人白細胞端粒長度縮短有關。這一現象既引發了顧慮，也帶來了重要的預防機遇。

　　隨著SMDs病程的慢性化和/或嚴重度的增加，患者的端粒長度也呈現進行性的加速縮短。然而值得注意的是，抑郁遺傳風險較高的女孩即便從來沒有得過抑郁，其端粒長度也顯著短于那些遺傳風險較低者，提示在疾病發作前，疾病已經與端粒縮短存在遺傳（或表觀遺傳）上的聯系。這也提出了一種可能性：端粒長度較短是罹患某些特定SMDs的高危因素。

　　另一方面，端粒酶具有與端粒延長無關的非經典（non-canonical）生物學效應，事實上可能具有直接的抗老化、神經營養及抗抑郁效應。研究者希望探索，激活端粒酶能否在人類中提供上述獲益，或介導了某些精神藥物的療效。相關的人類研究正在起步中。

　　表觀遺傳學年齡

　　表觀遺傳學年齡是一個相對較新的老化進程的候選標志物，很大程度上與Horvath等發現的“表觀遺傳鐘”有關——“表觀遺傳鐘”與人類的實際年齡顯著相關，還可有效預測全因死亡率。這個“鐘表”基于特定基因座CpG位點甲基化狀況的進行性變化；盡管在很大程度上被“預設”，但這些位點的甲基化同樣受到環境的影響。

　　相比于白細胞端粒長度，有關SMDs表觀遺傳學年齡的研究報告則要少得多，結果也并不一致。然而，與端粒長度類似，表觀遺傳學年齡同樣在生活應激后加速，甚至可能包括產前的應激，這可能與糖皮質激素對甲基化進程所產生的效應有關。

　　線粒體

　　盡管在嚴格意義上并非老化的生物標志物，但另一組相關的亞細胞標志物，如線粒體，也受到應激及糖皮質激素的影響，與端粒長度及端粒酶存在交互作用，并在SMDs患者中呈現調控異常的趨勢。線粒體的病理學變化可通過線粒體突變、無效能量生成、活性氧生成增加及線粒體DNA拷貝數改變加以評估。

　　盡管在軀體疾病中得到了廣泛的研究，但針對SMDs患者線粒體的研究仍處于襁褓期，一些結果存在沖突，而線粒體與表觀遺傳學年齡及白細胞端粒長度的相關性正處于活躍的研究之中。

　　結語

　　綜上，精神障礙的圖景正在發生變化，亞細胞組分及進程逐漸成為神經遞質之外的研究熱點。上述討論的所有或幾乎所有的生物標志物均缺乏診斷特異性，但可能為某些與精神障礙相關的生化進程所特有，如糖皮質激素、炎癥、氧化應激等。相關研究正在鞏固這樣一個概念：純粹的現象學診斷或許掩蓋了精神障礙病理學的生物學機制。