院士分析：2017年世界新藥研發的挑戰與預測

　　 新藥上市數量迎“豐年”

　　目前全球約有700個新藥進入臨床研究，其中70多個進入臨床Ⅲ期試驗，估計今年不少于40個新藥可能獲得批準。這些藥物的療效和安全性將具有很高的市場需求性，適應癥人群廣泛、競爭產品少，或成為治療某一疾病的標準治療藥物。

　　其中，抗癌藥占有較大比重，有6個新藥或將上市：阿斯利康的PD-L1免疫檢查點抑制劑durvalumab試圖與tremelimumab組合作為治療肺癌的一線療法；Niraparib是繼Lynparza、Rubraca之后的第3個PARP（DNA修復酶）抑制類藥物，在治療卵巢癌Ⅲ期臨床試驗中顯著增加了患者無進展生存期；諾華CDK 4/6CDK4/6抑制劑ribociclib與letrozole組合作為一線療法，在治療HR+、HER2-乳腺癌臨床Ⅲ期試驗中降低患者44%死亡風險；強生的治療前列腺癌新非甾體抗雄激素apalutamide，預計今年有把握上市；Kite制藥的CAR-T產品是有發展潛力的KTE-C19藥物，預計將成為該公司第一款上市的CAR-T療法；Puma生物制藥的neratinib是一種能夠同時抑制HER2和EGFR激酶功能的酪氨酸激酶抑制劑，在HER2+乳腺癌患者的臨床Ⅲ期試驗中減少疾病33%的復發或死亡風險，但其嚴重的消化道副作用值得關注。

　　除此之外，皮膚病治療藥物有4個或將上市：賽諾菲和再生元合作開發的Dupixen能夠阻斷IL-4和IL-13細胞因子的單抗dupilumab，將用于治療中重度過敏性皮炎；輝瑞收購加州生物制藥公司Anacor，支撐Eucrisa軟膏被批準治療輕度至中度濕疹；羅氏治療多發性硬化病的藥物Ocrevus有望成為治療原發性多發性硬化癥的第一個藥物；強生的guselkumab是一種靶向IL-23的單克隆抗體，對中重度銀屑病患者療效顯著。

　　類風濕性關節炎治療藥物有兩個：強生的一種實驗性人抗細胞白介素-6單克隆抗體sirukumab以及禮來公司的口服JAK激酶抑制劑baricitinib。另外，諾和諾德的GLP-1類似物semaglutide，在治療Ⅱ型糖尿病具有高心血管風險患者的Ⅲ期臨床試驗中表明，可以整體減少心血管疾病的風險。梯瓦制藥的deutetrabenazine，在后期比亨廷頓舞蹈癥發病人遲發型運動障礙臨床試驗中獲得可喜數據，有望成為囊泡單胺轉運蛋白2抑制劑的新藥。

　　新藥研發局勢風云多變

　　多個疾病領域的藥物研發中，其研發模式、路徑多樣，面對著許多問題。從宏觀和微觀角度，好像已找到解決的辦法，但對解決的過程及其挑戰卻遠遠認識不足。世界醫藥大腕在敏銳地調整戰略和策略，希望能高效地使其目標穩定前行。

　　不同激勵政策的出臺和調整，催生“隨行就市”的研發策略。2016年上市的新藥超過40%是孤兒藥，為其研發打了強心劑。快速審評路徑批準的新藥在60%左右，卻忽視了上市后安全和療效的跟蹤研究，甚至頻繁更換適應癥。

　　生物相似藥上市速度極慢，研發門檻抬高是否有利于其代替原研藥尚有復雜因素值得探討；有些需求中藥的發展較慢，如被忽視的抗生素研發，形勢緊迫，新藥研發刻不容緩。美國出現無敵細菌，又新出現超級細菌，現階段抗生素的耐藥性并未引起藥界重視；由于作用機制研究的難點，近十年基本無新的抗抑郁藥物來代替目前療效減價的老藥。

　　結合中國醫藥行業的現狀及近兩年的藥政改革，對于創新藥、改良型新藥及仿制藥三種藥物類型研發，利用全球藥物研發的特點及最新進展，如何給中國藥企帶來機遇值得探討。

　　精準醫學推進醫藥發展

　　自上世紀60年代以來，以“安全、有效、質量可控”三原則研發和評價新藥而形成的研發模式已被世界接受。2016年加快審評使60%的上市新藥以快速通道批準。多國藥審部門推出多種快速審評途徑加速了新藥上市的機會，但也暴露了新藥安全有效問題，如2013年FDA自曝批準上市的抗癌藥物75%無效；去年美國癌癥研究所專家對2009年以來批準的83個抗癌藥物，從臨床療效的金標準來衡量這些藥物基本不靠譜。

　　精準醫學影響疾病治療的發展方向，基于分子腫瘤特征，制藥企業開展靶向治療藥物研發，是以大數據為核心的聯合創新研發計劃，通過基因、環境、個體差異之間的關系認識理解疾病的發生和發展的深層次的機制和規律，尋找疾病的預防和治療的新方法。FDA提出精準的新藥研發策略也是從監管途徑加快新藥科學評價的新設想。“精確、準時、共享、個體化”是精準醫療四要素，“精準藥物”治療只在實現“精準診斷”的基礎上，醫療應用“精準藥物”才能提出“精準治療方案”。

　　在藥物研發中可以認為與基因有關、與疾病的病因有關，也或許與有些功能性疾病、病毒、細菌、內環境等疾病治療藥物的復雜的酶系統和生化過程等有關，這種“還原論”的思路未必有益于獲得真正的治療價值。正如國際期刊《自然》和《新英格蘭雜志》直指精準醫學概念正在被濫用。此概念寄予了對醫療發展的新期待，希望通過對不同信息的海量數據挖掘，發現病因的高危因素和生物標志物，從而發展有效的診斷和有效的治療。因此需要更廣闊的知識和視野去認識研發的難度和治療的精準性，才能開發出療效好、安全、便利和經濟的新藥。

　　精準醫學是涉及醫學等多領域的系統工程，不能簡單技術組合，這就給醫藥創新帶來全方位的挑戰，包括新藥產品研發的復雜程度面臨的困難；產品的研發對基礎醫學、臨床醫學和分子診斷產品的依賴性大大上升，增加了產品研發體系復雜性和整合難度；疾病內在生物學因素復雜，新的診斷技術的不確定性帶來挑戰；市場需求制約研發投入回報；配套政策常滯后于技術發展，注冊科學尚不能提出合適的臨床前、臨床評價的挑戰。

　　特朗普施政或影響世界新藥研發局勢

　　美國新任總統特朗普所推行的內外政策，既關系到美國前途,也可能影響世界政治、經濟和安全。他強調的核心思想是“美國第一”，美國利益為先。他也想采取“靈活多變”務實的內外手段來維持美國的霸主地位。

　　特朗普首先廢除奧巴馬醫改法案（平價醫療法案ACA），取而代之的是健康儲蓄賬戶等一系列解決方案，廢除ACA對2000萬人的健康保險具有很高的政治風險。特朗普還提到加大醫保投入和產出，重點關注生物醫藥，對FDA改革聚焦創新醫藥產品的需求和精簡FDA的新藥批準流程。美國目前有4000種藥物正在等待批準，希望加速審批推進新藥研發和新藥上市，以刺激投資者對醫藥產業創新的信心。

　　特別關注特朗普放風將優化藥品的審批程序，簡化流程，需要盡快的批準，同時要求大幅降低藥品價格。年初特朗普與美國藥物研發與生產組織和公司首腦會面，指出將以前所未有的方式裁撤75%~80%的制藥行業法規、指導等，以利于降低藥品價格。如運用“美國第一”的原則，要求這些公司不管藥物在哪里生產，必須符合美國的法律法規使新藥進入美國市場和世界市場。這些兆頭毫無疑問會影響美國新藥創制速度和質量，也會影響歐亞醫藥產業發展。

　　FDA改革將面臨對近六十年形成的新藥評價“安全、有效、質量可控”三要素的嚴重挑戰，但新任FDA領導如何改革尚不得而知，對世界新藥研發局勢影響也尚不清晰。美國財經困難可能縮減FDA財經支持，英國脫歐對歐盟藥品審評審批也可能帶來影響。