革命性療法CART讓更多淋巴瘤患者獲益

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近年來，以嵌合抗原受體T細胞（CAR T）治療為代表的細胞免疫療法在血液腫瘤領域取得巨大進步，顯著改變了血液腫瘤的治療模式，并有多款產品獲批應用于臨床。特別在過去的一年里，CAR T治療淋巴瘤取得了更多亮眼的成績。

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大B細胞淋巴瘤患者長期獲益

ZUMA-1研究是最早評價CAR T產品Axi-cel治療復發/難治大B細胞淋巴瘤（R/R LBCL）的注冊臨床研究，2023年報告了其長達6年的生存數據。中位隨訪63.1個月，5年淋巴瘤相關無事件生存率（LREFS）為33.5%，完全緩解（CR）患者的5年LREFS率為56.8%。來自美國淋巴瘤CAR T聯盟隨訪5年的真實世界數據顯示，中位隨訪58個月，中位總生存期（OS）為28個月，5年OS率為37%，5 年疾病特異性生存率（DSS）為 51.1%。

TRANSCEND NHL 001研究評價了另一款CAR T產品Liso-cel在R/R LBCL中的價值。2023年報告了其2年隨訪數據，中位隨訪19.9個月，客觀緩解率（ORR）和CR率分別為73%和53%，2年中位緩解持續時間（DOR）率、無進展生存期（PFS）率和OS率分別為49.5%、40.6%和50.5%。

RELIANCE研究是國內開展的一項評價CAR T產品Relma-cel治療R/R LBCL的注冊臨床研究。2023年的2年隨訪結果顯示，中位隨訪17.9個月，ORR和CR率分別為77.59%和 53.45% ，1年和2年OS率分別為75%和69.3%。因此，從國外及國內CAR T治療R/R LBCL的延長隨訪數據來看，部分復發難治患者可以長期獲益于這一革命性治療方法。

對于CAR T治療二線應用，已有越來越多的循證醫學證據支持。ZUMA-7是一項全球多中心隨機對照臨床研究，一線治療后早期R/R LBCL患者隨機接受Axi-cel或SOC（二線挽救化療聯合自體造血干細胞移植）。2023年隨訪數據已經看到CAR T治療組患者的OS獲益。

TRANSFORM研究是另一項全球多中心、隨機III期研究，評估Liso-cel與SOC在二線治療R/R DLBCL患者的療效和安全性。中位隨訪17.5個月，Liso-cel和SOC組的中位無事件生存期（EFS）分別為未達到和2.4個月。中位PFS分別為未達到和6.2個月，中位OS分別為未達到和29.9個月。這些研究均進一步支持CAR T成為原發難治和早期復發患者的可選方案。

在臨床實踐中，約50%的LBCL患者一線治療復發后不適合接受大劑量化療聯合自體造血干細胞移植，預后較差。而針對這類患者二線治療使用CAR T療法的研究數據在2023年有所更新。PILOT研究評估了Liso-cel在不適合移植的R/R LBCL患者二線應用中的療效和安全性。中位隨訪18.2個月，ORR為80%，中位DOR為23.3個月。CR患者中位DOR未達到，CR患者18個月PFS率為72.1%，所有患者18個月OS率為59% 。ALYCANTE研究也評估了Axi-cel在這組患者中的療效，最佳緩解率和CR率分別為92.5%和80% 。因此，CAR T細胞療法為二線不適合移植的LBCL患者提供了更多的治愈可能。

考慮到R/R LBCL患者接受CAR T治療獲益明顯，ZUMA-12研究采用CAR T更早線治療LBCL患者。該研究入組了具有高危因素的LBCL患者，他們在完成2周期免疫化療后PET評估為陽性。中位隨訪≥40個月時，接受Axi-cel治療的患者顯示出高的持久緩解率，ORR為87%，3年PFS率和OS率均為84.4%。因此，Axi-cel可能使既往接受較少治療的高危LBCL患者獲益。

治愈惰性非霍奇金淋巴瘤成為可能

復發/難治性惰性非霍奇金淋巴瘤（R/R iNHL）患者，尤其是具有高風險特征的患者，往往預后較差。濾泡性淋巴瘤（FL）是NHL的常見類型之一，約占我國NHL患者的8.1％～23.5％。近年來FL發病率不斷增加，盡管利妥昔單抗聯合化療療效顯著，但仍有30%～40%的患者出現原發難治或早期復發。CAR T療法已成為R/R iNHL的有效治療手段。

ZUMA-5研究評價了Axi-cel在R/R iNHL患者中的療效和安全性。4年隨訪結果顯示，Axi-cel在R/R iNHL患者中顯示出持久療效和長期生存，表明這些患者具有潛在治愈的可能。

ELARA研究評估了Tisa-cel在R/R FL患者中的療效和安全性。中位隨訪30個月，中位PFS為37個月。所有患者的3年PFS率為53%，CR患者為69%。ELARA研究的延長隨訪結果表明，在既往接受過多線治療的R/R FL患者中，Tisa-cel帶來高緩解率和持久緩解，且安全性良好。在具有高危臨床特征FL患者中同樣可觀察到持久的抗腫瘤活性。

TRANSCEND FL研究顯示，Liso-cel治療三線及以上患者的ORR和CR率分別為97%和94%，1年PFS率和OS率分別為80.7%和92.1%。值得關注的是，Liso-cel在二線FL患者（POD24）中生存數據更優，1年PFS率和OS率分別為91.3%和95.7%。該研究顯示，Liso-cel在R/R FL患者中展現出高緩解率和良好的安全特征，并且早線應用患者獲益更多。

因此，對于R/R iNHL患者，尤其是FL患者可從CAR T細胞治療中獲益，甚至部分患者有潛在治愈的可能。

套細胞淋巴瘤的潛在治療新選擇

Brexu-cel （KTE-X19）已經獲批用于治療復發難治套細胞淋巴瘤（R/R MCL）患者，在關鍵注冊臨床研究ZUMA-2研究中，中位隨訪35.6個月，ORR和CR率分別為91%和68%。中位DOR、PFS和OS分別為28.2個月、25.8個月和46.6個月。這是CAR T細胞治療MCL最長隨訪時間的臨床研究，提示KTE-X19可以產生持久的長期緩解，患者對毒副反應可以耐受，并且具有高危特征的患者也可以獲益。

TRANSCEND NHL001研究中的MCL 隊列分析了具有高危疾病特征患者接受Liso-cel治療的療效和安全性。總人群的ORR和CR率分別為83%和72%，中位PFS和OS分別為15.3個月和18.2個月。各亞組的PFS、OS和安全性也與總體人群一致，且生活質量得到了顯著改善。這些研究結果支持了CAR T是R/R MCL的一種潛在新治療選擇，尤其是對于那些治療選擇有限的患者。

Relma-cel作為靶向CD19的CAR T產品，已經在國內獲批用于治療三線及以上的LBCL和FL患者。最新數據顯示，Relma-cel在R/R MCL患者中有持續較高的有效率，有望在國內獲批MCL的適應證。

回望過去一年，雖然CAR T療法在淋巴瘤領域已經取得了一些成績，但仍然有許多問題亟待解決，例如進一步提高療效、在T細胞淋巴瘤治療中取得同樣的療效、CAR T治療失敗后的選擇等。隨著更多基礎研究的深入及臨床工作的開展，CAR T療法的未來值得期待。