8月28日，原清華大學生命科學學院教授顏寧團隊和清華大學藥學院教授尹航團隊合作，在《細胞》上在線發表了題為《抑制惡性瘧原蟲糖攝入的結構基礎》研究論文。同時，該研究的“姊妹篇”《靶向PfHT1蛋白正構-別構雙位點的選擇性抗瘧藥物開發》也于生物預印本網站BioRxiv在線發表。
研究展示了惡性瘧原蟲攝取能源物質的關鍵蛋白——己糖轉運蛋白PfHT1分別在天然底物葡萄糖和一個選擇性與抑制效果都比較微弱的抑制劑C3361結合下的不同構象結構，在此基礎上，團隊成員開發出了一系列具有更高親和力的選擇性抑制劑，為該系列抗瘧藥物的進一步開發奠定了基礎。
青蒿素化合物出現耐藥性
瘧疾是瘧原蟲通過雌性按蚊為媒介傳播的傳染性疾病，是當今世界公共衛生的突出問題。在可寄生于人類的5種瘧原蟲中，惡性瘧原蟲可感染各個時期的紅細胞，引起嚴重的全身癥狀甚至導致死亡，對人類健康威脅最大。
上世紀70年代，屠呦呦等人從黃花蒿中成功提取出抗瘧效果良好的青蒿素化合物。至今，以青蒿素為基礎的藥物聯用療法（ACT）仍是治療惡性和重癥瘧疾的一線療法，對全球的抗瘧工作做出了突出貢獻，屠呦呦也因此獲得2015年諾貝爾生理與醫學獎。
然而，由于耐藥性瘧原蟲的產生，ACT療法已先后在東南亞和非洲地區出現了治療失敗的病例，開發新型抗瘧藥物已成為亟需解決的重要科學和公共衛生問題。
“餓死”瘧原蟲
惡性瘧原蟲攝取能源物質的關鍵蛋白是己糖轉運蛋白PfHT1，在早期將PfHT1作為抗瘧靶點的研究中，由于缺乏該蛋白的結構信息，抑制劑的開發工作沒有取得突破性進步。
“2007年我在清華開始獨立研究以后，就一直從事糖轉運蛋白的結構生物學與生化研究，致力于揭示這些小小的蛋白機器的工作機理。”顏寧說。
她及團隊曾在2014年和2015年相繼解析了人源葡萄糖轉運蛋白GLUT1和GLUT3的高分辨率晶體結構。
“針對PfHT1的研究也始于多年前，但由于早期對真核膜蛋白的表達純化經驗不足，一直進展不大。當時，我們剛剛在GLUT1和GLUT3的過程中積累了大量經驗教訓，蔣鑫和袁亞飛接手PfHT1課題后，很快就獲得了它與葡萄糖的復合物結構。”本文的共同通訊作者顏寧告訴《中國科學報》。
葡萄糖是大多數動物細胞的主要能源物質，通過抑制細胞攝取葡萄糖的“饑餓療法”，可作為治療一些相關疾病的潛在治療策略。
“我們就想，能不能利用‘餓死瘧原蟲’的方法治療瘧疾呢？對于惡性瘧原蟲來說，只要把己糖轉運蛋白PfHT1這條路堵上，它沒了能量來源，就活不下去。”該研究的共同第一作者、清華大學生命科學學院博士蔣鑫說。
他表示，這樣做的難度在于，如何做到定向抑制瘧原蟲的糖攝入，而不影響人體細胞。
堵上輸糖通道
“在藥物發現中，最傳統的方法是通過篩選來確定苗頭化合物，但我們初步篩選的結果很不理想。活性較高的，選擇性較差；而選擇性較高的，活性很低。”該研究的共同第一作者、清華大學化學系博士生黃健說。因此，他們計劃從頭設計、開發抑制劑。
在以往的研究中發現，糖轉運蛋白的構象動態變化非常明顯，GLUT1每秒內約交替開放1200次，很難通過化學干預將其固定在某一個單一構象。
“如果把糖轉運蛋白比作鎖孔，抑制劑比作鑰匙的話，現在鎖孔形狀不停變化，很難設計出對應的鑰匙。但如果能讓鎖孔固定，設計鑰匙就會容易一些。”黃健說。
因此，解析出PfHT1與天然底物葡萄糖結合的晶體結構后，蔣鑫等人選擇抑制劑C3361作為探針性分子，利用脂質立方相法解析了PfHT1與其結合的晶體結構。
“我們發現，PfHT1和葡萄糖結合后，會產生一個空腔。而PfHT1與C3361結合后，PfHT1的結構會發生巨大的變化，跨膜螺旋TM1e和TM7b會由彎變直，衍生出另一個全新的空腔，且C3361的尾部結合在該空腔內，部分阻擋了PfHT1攝取葡萄糖的通道。”該研究的共同第一作者、清華大學生命科學學院博士后袁亞飛說。
“如果對C3361這個尾部結合位點進行改造，使其嚴絲合縫地占據空腔，最大程度地堵上通道，就可以更好地抑制PfHT1蛋白。”他說。
顏寧表示，“這個構象變化完全出乎意料，甚至顛覆了過去十幾年我們對糖轉運蛋白家族工作機理最基本的理解。”
為發展青蒿素替代品奠基
在其后2年多的時間里，研究人員合成了根據結構設計的100多個分子并測定了活性，最終發現，HTI-1分子的抑制效果較好，在此基礎上，他們又設計了活性更好的TH-PF系列分子，均能夠同時結合兩個空腔并抑制糖的攝取。
經過瘧原蟲抑制實驗后發現，其對瘧原蟲的殺傷力增強，但細胞毒性沒有明顯變化。
“也就是說，TH-PF系列分子能夠定向抑制瘧原蟲的糖攝入，而基本不影響人體其他細胞對葡萄糖的攝取。”黃健說。
在第二篇預印本論文中，研究人員詳細闡明了新一代小分子抑制劑的設計思路、構效關系及原蟲抑制實驗結果。
“在藥物設計上，我們發展了一個正構（PfHT1+葡萄糖產生的空腔）和別構（PfHT1與C3361結合后的衍生空腔）同時抑制的策略。這為當前出現抗藥性的瘧疾治療提供了一個嶄新的思路，為未來發展青蒿素的替代升級產品奠定了基礎。”該研究的共同通訊作者尹航告訴《中國科學報》。
顏寧表示，“我一直強調基礎研究的重要性，當基礎研究有了突破，轉化是水到渠成的過程。這次便是完全從基礎研究開始，因意外的發現而有了應用的可能。如果日后能在此基礎上開發出用于臨床的新型抗瘧藥，那我的科研生涯就圓滿了。”
中國科學院院士、清華大學教授饒子和評價說，“研究團隊以阻斷瘧原蟲能源攝取為新手段開發的新一代化合物，有望解決日趨嚴重的瘧疾耐藥性問題。同時抑制劑設計思路非常具有創造性，為其它藥物理性設計提供了參考。”
相關論文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.015
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