清華施一公院士最新綜述文章：聚焦膜內蛋白酶

　　膜內蛋白酶可催化脂質雙分子層內的肽鍵水解，在各種細胞過程中發揮重要作用。膜內蛋白酶包括四大類：rhomboid絲氨酸蛋白酶、金屬蛋白酶S2P、Rce1型谷氨酰蛋白酶，和天冬氨酰蛋白酶如信號肽肽酶和γ-分泌酶。

　　在過去的幾年里，研究人員已報告了這四類膜內蛋白酶的一些代表成員原子分辨率的三維結構，揭示出了不同的蛋白質折疊和活性結構。這些結構結合結構引導的生物化學分析，闡明了膜內蛋白酶底物進入的運作機制。

　　近日，清華大學生命科學學院的施一公（Yigong Shi）教授及博士生孫林峰（Linfeng Sun），發表了一篇題為“Structural biology of intramembrane proteases: mechanistic insights from rhomboid and S2P to γ-secretase”的綜述文章，文章概述了這些膜內蛋白酶一些共有及獨特的特征，并將焦點放在了γ-分泌酶催化元件presenilin上。

　　由于與阿爾茨海默氏癥發病密切相關，γ-分泌酶受到廣泛的關注。γ-分泌酶相當于人體的“垃圾粉碎機”，主要作用是切割細胞膜上的一些廢物蛋白，把它們分解成小的片段，讓人體再吸收、利用。γ-分泌酶由四個亞基構成，包括早老素Presenilin1(PS1), PEN-2, APH-1和 nicastrin。近年來，施一公課題組在γ-分泌酶研究中取得大量引人矚目的研究成果。

　　2012年，清華大學的研究人員在Nature雜志上報告了一個presenilin/SPP家族膜內天冬氨酸蛋白酶的晶體結構。2014年7月，揭示出了人類γ-分泌酶的三維結構，該研究對于深入了解γ-分泌酶的功能機制，開發出預防及治療阿爾茨海默氏癥及某些類型的癌癥的新型γ-分泌酶抑制劑具有重要的意義。相關論文發表在Nature雜志上。

　　2014年9月，施一公研究小組揭示出了γ-分泌酶組件nicastrin的晶體結構，這為理解γ-分泌酶的組裝及工作機制，以及阿爾茨海默氏癥的發病機理提供了重要線索。研究結果發表在PNAS上。

　　2015年3月，研究人員證實古細菌presenilin同系物PSH能夠像人類γ-分泌酶一樣裂解淀粉樣前體蛋白（APP）。這一研究發現有可能會推動發現γ-分泌酶的抑制劑及調節劑。相關論文再度發表在PNAS上。

　　2015年8月，施一公課題組與劍橋生物醫學院的研究人員合作，他們采用單顆粒冷凍電子顯微鏡首次獲得了完整人類γ-分泌酶（γ-secretase）的原子結構,研究結果發布Nature雜志上。這項研究為更深入地了解γ-分泌酶的功能機制奠定了分子基礎，對于開發出預防及治療阿爾茨海默氏癥的新型γ-分泌酶抑制劑具有重要的意義。