2013年FDA批準增加適應癥的20個藥品

　　本文是《2013年FDA批準的27個新藥匯總》的姊妹篇，增加適應癥是指在藥品說明書中增加一個適應癥條款，或者某活性成分的新劑型獲批用于一個新的適應癥，不包括擴大適應人群的年齡范圍、擴大適應疾病的嚴重程度、由二藥物改為一線藥物等。由于FDA是不把新增適應癥單獨匯總列出的，這里只是我個人整理而成，有遺漏、有錯誤在所難免，歡迎補充、指正。

　　1 Botox：肉毒桿菌素A注射劑

　　肉毒桿菌素 A(onabotulinumtoxin A)是膽堿釋放抑制劑，能夠阻斷神經—肌肉信號傳導，從而松弛肌肉。肉毒桿菌素A最初于1989年獲得FDA批準，目前用于治療斜視、眼瞼痙攣、腋部多汗、頸肌張力障礙、上肢痙攣、慢性偏頭痛、逼尿肌過度活動等疾病。另外，Botox Cosmetic還是臨床常用的美容除皺藥物。此次FDA批準擴大該藥的適應癥，用于治療膀胱過動癥，改善尿頻、尿急、尿失禁等癥狀。針對該適應癥進行了兩項多中心隨機雙盲對照試驗(OAB-1與OAB-2)，共1105名患者參與，為期12周，OAB-1試驗中治療組平均每日尿失禁次數減少2.5，安慰劑組減少0.9;OAB-2試驗中治療組平均每日尿失禁次數減少3.0，安慰劑組減少1.1。

　　2 Exjade：地拉羅司片

　　地拉羅司(deferasirox)是一種口服鐵螯合劑，2005年被FDA批準用于治療輸血導致的慢性鐵過量(Chronic Iron Overload)，此次經FDA批準擴大適應癥，治療非輸血依賴性地中海貧血(Non-Transfusion Dependent Thalassemia Syndromes，NTDT)導致的慢性鐵過量，Exjade成為首個治療該適應癥的藥物。NTDT是一種溫和的地中海貧血，不需要頻繁輸血，但患者即便不輸血，也會蓄積過量的鐵而損害多種組織器官。針對該新增適應癥，進行了兩項臨床試驗：其一為隨機雙盲對照試驗，共166名患者參與，隨機分成5 mg/kg/day組、10 mg/kg/day組和安慰劑組，52周后治療組肝鐵濃度(liver iron concentration，LIC)分別降低2.0 mg Fe/g dw、3.8 mg Fe/g dw，安慰劑組增加0.4 mg Fe/g dw;另一項為開放標簽試驗，共128名患者參與，根據患者初始LIC分為5 mg/kg/day組、10 mg/kg/day組、20 mg/kg/day組，治療51周后平均LIC分別降低1.5 mg Fe/g dw、2.8 mg Fe/g dw、9.1 mg Fe/g dw。

　　3 Gleevec：甲磺酸伊馬替尼片

　　伊馬替尼(imatinib)是Novartis研發的著名酪氨酸激酶抑制劑，2001年FDA批準上市，如今已用于Ph陽性慢性粒細胞白血病、成人Ph陽性急性淋巴細胞白血病、胃腸道間質瘤、骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病、侵犯性全身性肥大細胞增生癥、高嗜酸性粒細胞綜合征、慢性嗜酸粒細胞白血病、隆凸性皮膚纖維肉瘤等多個適應癥，此次被FDA批準用于兒童Ph陽性急性淋巴細胞白血病。兒童是急性淋巴細胞白血病的高危人群，5年無事件生存率(event- free survival，EFS)低于45%，在多中心非隨機合作治療試驗中，應用Gleevec聯合其他療法，患者4年無事件生存率預計達70%。

　　4 Ravicti：苯丁酸甘油酯口服液

　　Ravicti 是Hyperion研發的治療尿素循環障礙(urea cycle disorder)的新藥，進入FDA快速通道并獲得孤兒藥資格。尿素循環是體內氮代謝重要，形成尿素而將血氨排除體外，尿素循環障礙患者不能有效地將血氨排出，造成大腦損傷、昏迷乃至死亡。苯丁酸甘油酯是苯丁酸的前藥，在體內釋放出苯丁酸并代謝成苯乙酸，然后與谷氨酰胺形成苯乙酰谷氨酰胺排出體外。在一項涉及45名患者的隨機雙盲對照試驗中，比較了Ravicti與上市藥物Buphenyl(苯丁酸鈉)，觀察用藥后靜脈血氨的最大濃度(Cmax)和24 小時曲線下面積(AUC)，證明兩種藥物效果相當。另外3項臨床試驗進一步證明了Ravicti的長期安全性和有效性，而且支持該藥用于2歲以上兒童。

　　5 Zortress：依維莫司片

　　依維莫司(everolimus)是Novartis研發的mTOR抑制劑，2010年被FDA批準用于預防腎移植排斥反應，此次新增適應癥用于預防肝移植排斥反應。在一項為期24個月的多國隨機開放標簽試驗中，術后30天符合條件的719名患者被隨機分成三組，即依維莫司+減量他克莫司組、 Zortress+4個月時停用他克莫司組和標準劑量他克莫司組，結果顯示依維莫司+減量他克莫司與標準劑量他克莫司相當，但Zortress+4個月時停用他克莫司組不理想。

　　6 Stivarga：瑞格非尼片

　　瑞格非尼(regorafenib)是Bayer研發的多靶點酪氨酸激酶抑制劑，2012年被FDA批準用于治療轉移性結直腸癌，此次經FDA優先審評程序擴大適應癥，用于治療晚期不能手術切除或轉移性胃腸道間質瘤，瑞格非尼成為針對該適應癥的第三個激酶抑制劑，另兩個為伊馬替尼和舒尼替尼。針對晚期胃腸道間質瘤，開展了一項多中心隨機雙盲對照臨床試驗，199名之前已使用伊馬替尼和舒尼替尼的患者被分成兩組，均給予最佳支持治療(best supportive care)，其中一組每天口服160mg瑞格非尼，另一組使用安慰劑，結果顯示瑞格非尼組中位無進展生存期為4.8個月，安慰劑組中位無進展生存期為 0.9個月。

　　7 Amitiza：魯比前列酮膠囊

　　魯比前列酮(lubiprostone)一種氯離子通道激活劑，可活化胃腸道細胞膜上的CIC-2，增加腸液的分泌和腸道的運動性。2006年FDA批準Amitiza治療慢性特發性便秘，2008年新增適應癥便秘型腸易激綜合征，此次FDA批準該藥用于治療阿片類藥物引起的便秘。三項隨機雙盲對照試驗評價了Amitiza的安全性和有效性，一項關鍵性的臨床試驗中，431名患者被分成24μg魯比前列酮治療組和安慰劑組，結果顯示治療組的總緩解率為27.1%，安慰劑組為18.9%。

　　2.8 Actemra：托珠單抗注射劑

　　托珠單抗(tocilizumab)是一種IL-6受體抑制劑(人源化單抗)，2010年被FDA批準用于治療類風濕性關節炎，2011年新增適應癥全身型幼年特發性關節炎(Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis，SJIA)，此次被FDA批準用于治療多關節型幼年特發性關節炎(Polyarticular Juvenile Idiopathic Arthritis，PJIA)。在一項涉及188名患者的臨床試驗中，采用第40周相對于第16周JIA ACR 30 flare(6項JIA核心標準中至少有3項惡化≥30%，至多有1項改善>30%)作為臨床終點，Actemra治療組和安慰劑組的惡化率分別為26% 和48%。

　　9 Ilaris：卡那單抗注射劑

　　卡那單抗(canakinumab)是一種人源化單抗，通過選擇性地與IL- 1β結合，阻斷IL-1β與IL-1受體的相互作用，但不影響IL-1α。2009年，卡那單抗被FDA批準用于治療Cryopyrin蛋白相關綜合征(CryopyrinAssociated Periodic Syndromes)，包括家族性寒冷型自身炎癥綜合征(Familial Cold Autoinflammatory Syndrome)和Muckle-Wells綜合征(Muckle-Wells Syndrome)，此次該藥被FDA批準用于治療全身型幼年特發性關節炎(Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis，SJIA)。兩項III期臨床研究證明了Ilaris對SJIA的療效：第1項研究是為期4周的單劑量隨機雙盲對照試驗，評價 Ilaris的短期療效，84例患者被分成Ilaris組和安慰劑組，治療15天后Ilaris組ACR 30應答率為84%，安慰劑組為10%;第2項研究是隨機雙盲對照停藥試驗，第一輪試驗中，177名患者均給予Ilaris治療，隨后100名患者進入第二輪研究，部分患者繼續使用Ilaris治療，部分患者停用Ilaris改用安慰劑，觀察患者病情惡化情況，結果顯示相比于安慰劑，Ilaris組惡化風險降低64%。

　　10 Simponi：戈利木單抗注射劑

　　戈利木單抗(golimumab)是一種人源化單抗，可與TNFα結合并抑制其生物活性，治療TNFα相關的疾病。2009年，該藥被批準用于治療成人類風濕關節炎、牛皮癬性關節炎(Psoriatic Arthritis)和強直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis)，此次擴大適應癥用于中度至重度潰瘍性結腸炎(Ulcerative Colitis)。兩項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗評價了該藥的安全性和有效性。在第1項臨床試驗(6周引入期治療)中，771例隨機分成 400/200mg戈利木單抗組(開始劑量為400mg，2周后改為200mg)、200/100mg戈利木單抗組(開始劑量為200mg，2周后改為 100mg)、安慰劑組，200/100mg戈利木單抗與安慰劑組的臨床應答率分別為30%、52%，癥狀改善分別為6%、19%，400/200mg戈利木單抗組未體現額外的治療效果。在第2項臨床試驗(54周維持期治療)中，463例患者隨機分成50mg戈利木單抗組、100mg戈利木單抗組、安慰劑組，100mg戈利木單抗組與安慰劑組臨床應答率分別為31%、51%，癥狀改善分別為15%、29%。

　　11 Revlimid：來那度胺膠囊

　　來那度胺(lenalidomide)是沙利度胺(thalidomide)的類似物，2005年被FDA批準用于治療骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes)，2006年被FDA批準用于治療多發性骨髓瘤，此次擴大適應癥用于套細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)——一種罕見的非霍奇金淋巴瘤。一項多中心、單組、開放標簽臨床試驗評價了該藥的安全性和有效性，134例患者參與這一試驗，所有患者之前都接受過硼替佐米(bortezomib)的治療，60%的患者硼替佐米治療效果不佳。試驗結果顯示，來那度胺治療后的總應答率為26%，完全應答率為7%，持續應答時間為16.6個月。

　　12 Xgeva：地諾單抗注射劑

　　地諾單抗(denosumab)是Amgen開發的 RANKL抑制劑，2010年經FDA批準上市(商品名Prolia，規格60mg/ml)，用于治療絕經后婦女骨質疏松癥，降低骨折風險，隨后又被批準用于預防實體瘤骨轉移引起的骨折(商品名Xgeva，規格70mg/ml)。此次擴大適應癥，用于治療骨巨細胞瘤(Giant Cell Tumor of Bone)。兩項開放標簽的臨床試驗評價了該藥的安全性和有效性，187例骨巨細胞瘤患者接受Xgeva治療后，47例患者產生應答(總客觀應答率為 25%)，其中24例患者持續應答時間在8個月以上。

　　13 Vibativ：鹽酸特拉萬星注射劑

　　特拉萬星(telavancin)是一種脂糖肽類抗生素，2009年被FDA批準用于治療革蘭陽性菌引起的復雜性皮膚和皮膚結構感染(complicated skin and skin structure infections, cSSSI)，此次擴大適應癥用于金黃葡萄球菌引起的醫院獲得性細菌性肺炎(hospital-acquired bacterial pneumonia, HABP)和呼吸機相關性細菌性肺炎(ventilator-associated bacterial pneumonia, VABP)。兩項國際多中心、隨機、雙盲試驗比較了特拉萬星和萬古霉素的安全性和有效性，以開始治療28天后死亡率為指標，試驗1中特拉萬星組和萬古霉素組的死亡率分別為28.7%、24.3%，試驗2中特拉萬星組和萬古霉素組的死亡率分別為24.3%、22.3%。對于中度/重度腎功能受損(CrCl≤50 mL/min)的患者，特拉萬星組的死亡率明顯高于萬古霉素組(43.9% vs 29.6%)，這一信息也被添加到了黑框警告中。

　　2.14 Brisdelle：甲磺酸帕羅西汀膠囊

　　帕羅西汀(paroxetine)選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑，甲磺酸帕羅西汀(商品名Pexeva)和鹽酸帕羅西汀(商品名Paxil)之前均已上市，臨床常用于治療重度抑郁障礙、強迫性神經失調、驚恐性障礙、泛焦慮癥、創傷后應激障礙等精神疾病。Brisdelle是一種低劑量(7.5mg/天)的甲磺酸帕羅西汀膠囊劑，此次被FDA批準用于治療中度至重度更年期血管舒縮綜合征(vasomotor symptoms)，這也是唯一一個治療該癥的非激素藥物，目前藥理機制不明。兩項涉及1174例患者的臨床試驗中，治療12周后，相比于安慰劑，中位日發作頻率降低0.9-1.7次。

　　15 Latuda：鹽酸魯拉西酮片

　　魯拉西酮(lurasidone)是多巴胺D2受體、 5-HT2A、5-HT7受體拮抗劑，5-HT1A受體部分激動劑，2010年被FDA批準用于治療精神分裂癥，此次擴大適應癥用于I型雙相情感障礙相關的抑郁發作(major depressive episodes associated with bipolar I disorder)，這是首個針對該癥的非經典抗精神病藥物。一項單用魯拉西酮的臨床使用中，485例患者隨機分成20-60mg/天、80-120mg /天、安慰劑三組，以Montgomery-Asberg抑郁評定量表(MADRS)為指標，0-60分的區間中分值越高表示抑郁越嚴重，治療6個月后，魯拉西酮組MADRS分值平均降低15.4，安慰劑組平均降低10.7，高劑量魯拉西酮未顯示額外效益。在聯合用藥的臨床試驗中，340例患者隨機分成魯拉西酮+鋰鹽/丙戊酸鹽、安慰劑+鋰鹽/丙戊酸鹽兩組，MADRS分值分別降低17.1、13.5。

　　16 Mirvaso：酒石酸溴莫尼定凝膠

　　溴莫尼定(brimonidine)是一種經典的腎上腺素α2受體激動劑，其單用制劑Alphagan或復方制劑Combigan(溴莫尼定/噻嗎洛爾)、 Simbrinza(溴莫尼定/布林佐胺)用于降低開角型青光眼及高眼壓癥患者的眼內壓。Mirvaso是溴莫尼定的局部用凝膠，此次獲批用于治療成人酒糟鼻面部紅斑。兩項臨床試驗(共553例患者)評價了該藥的安全性和有效性，以2級Composite Success(臨床紅斑評估與患者自評估均達到2級改善)為主要臨床終點，Study 1中治療組與安慰劑組Composite Success率分別為23-31%、9-11%，Study 2中治療組與安慰劑組Composite Success率分別為18-25%、9-11%。

　　17 Abraxane：注射用白蛋白結合紫杉醇納米粒混懸液

　　Abraxane 是Abraxis BioScience(現屬Celgene)采用納米粒白蛋白結合(nanoparticle albumin-bound technology)技術開發的一種紫杉醇新劑型，避免了使用CrEL、吐溫80等有毒溶劑，而白蛋白能靶向gp60白蛋白受體、富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白，提高腫瘤內藥物濃度。該藥2005年被批準用于轉移性乳腺癌，2012年被批準用于非小細胞肺癌，此次擴大適應癥用于晚期轉移性胰腺癌。一項國際多中心、開放標簽臨床試驗中，861例患者按1:1隨機分成Abraxane+吉西他濱組、單用吉西他濱組，中位總生存期分別為8.5個月、6.7個月，中位無進展生存期分別為5.5個月、3.7個月，總應答率分別為99%、31%。

　　18 Botox Cosmetic：肉毒桿菌素A注射劑

　　肉毒桿菌素A(onabotulinumtoxin A)是膽堿釋放抑制劑，能夠阻斷神經—肌肉信號傳導，從而松弛肌肉。該藥有Botox和Botox Cosmetic兩個商品名，Botox在臨床上用于多個適應癥，Botox Cosmetic則用于美容。2002年，FDA批準Botox Cosmetic用于去除眉間皺紋，此次擴大適應癥用于去除魚尾紋。兩項臨床試驗評價了Botox Cosmetic，在其中一項試驗中，445例患者分成治療組和安慰劑組，治療組在魚尾紋區域注射24 Units的Botox Cosmetic，以Facial Wrinkle Scale為臨床指標，治療組有26.1%的患者達到2級以上改善，安慰劑組只有1.3%。

　　19 Stelara：優特克單抗注射劑

　　優特克單抗(ustekinumab)是全人源anti-IL-12/IL-23單抗，2009年被批準用于成人中度至中度斑塊狀銀屑病，此次擴大適應癥用于成人牛皮癬性關節炎(Psoriatic Arthritis)，可單用也可以聯合甲胺喋呤。兩項臨床試驗評價了該藥的有效性，在Study 1中，45mg組(n=205)、90mg組(n=206)、安慰劑組(n=204)的ACR20應答率分別為42%、50%、23%;在Study 2中，45mg組(n=103)、90mg組(n=105)、安慰劑組(n=104)的ACR20應答率分別為44%、54%、20%。

　　20 Cimzia：聚乙二醇化賽妥珠單抗注射劑

　　聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)是人源化anti-TNFα單抗，2008年被批準用于Crohn病，2009年擴大適應癥用于類風濕性關節炎，此次獲批用于成人牛皮癬性關節炎(Psoriatic Arthritis)。臨床試驗中409例患者隨機分成安慰劑組、200mg組、400mg組，治療24周的ACR20應答率分別為24%、58%、 52%。