2014Q3值得關注的3個新藥研發進展

　　進入2014年第3季度，有3個新藥的研發進展尤其值得關注，包括賽諾菲/Regeneron新型降脂藥alirocumab治療高膽固醇血癥III期研究的一線結果， Synageva公司sebelipase alfa治療溶酶體酸性脂肪酶缺乏癥的III期研究一線結果，以及諾和諾德/強生聯合開發liraglutide用于減肥的FDA咨詢委員會投票結果。

　　1 alirocumab(PCSK9抑制劑)

　　Alirocumab是作用于當紅降脂新靶點PCSK9(前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9)的一種抗體。PCSK9已被證實會增加低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c，壞膽固醇）的水平，通過抑制PCSK9可以降低游離LDL-c的濃度。PCSK9抑制劑提供了一種對抗LDL-c的新治療模式，被視為他汀類藥物之后降脂藥領域取得的最大進步。賽諾菲/Regeneron曾于4月1日宣布alirocumab首個在日本患者中進行的II期研究到達主要療效終點。患者在他汀類藥物基礎上隨機接受3種劑量alirocumab (150,75,50mg，每2周1次)，第12周的LDL-c水平較基線分別下降72%，62%，55%，與安慰劑組的3%相比均有顯著差異。

　　代號為ODYSSEY的III期項目合計招募了大約23000萬例患者，共開展14項研究，分別考察alirocumab作為單藥或與其他降脂藥聯用的療效。2014年第3季度預計將公布alirocumab在第24周LDL-c降低水平這一主要終點上的一線結果。其中一項代號為ODYSSEY Mono的III期研究一線結果曾于2013年底有過披露，alirocumab與默沙東Zetia(依折麥布，2013年銷售額26.58億美元)相比到達了主要終點。對于即將公布的結果需要關注的是，對于一些響應不足的患者，將alirocumab的劑量從75mg上調至150mg之后，是否能夠產生與其他PCSK9抑制劑（如Amgen的evolocumab）可比的療效。在這輪PCSK9抑制劑研發熱潮中，Amgen和賽諾菲/Regeneron領先于輝瑞、禮來、諾華等其他巨頭。Amgen曾在3月17日宣布evolocumab(AMG 145)治療純合型家族性高膽固醇血癥TESLA III期研究到達主要終點，49例接受evolocumab治療HoFH患者第12周LDL-C水平較基線值的降低程度具有臨床顯著性意義。

　　2 sebelipase alfa（酶替代療法）

　　溶酶體酸性脂肪酶（LAL）缺乏癥是一種罕見的、進展性、常染色體隱性遺傳病，嬰兒生長緩慢，肝脾腫大，通常會在6個月內死亡，目前尚無有效治療藥物。sebelipase alfa(SBC-102)是一種治療LAL缺乏的酶替代療法，已獲得FDA授予的孤兒藥資格、快速通道和突破性治療藥物資格。代號為ARISE的安慰劑對照III期研究共納入69例兒童和成人LAL缺乏癥患者，一線結果預計將在2014第3季度公布。早期研究結果顯示，成人患者經過sebelipase alfa治療2年后，肝損傷相關的分子標記物表達水平下降，提高嬰幼兒的存活率，且藥物耐受性良好。如果ARISE的數據與此前研究結果一致，Synageva公司可能會于2015年第一季度在全球范圍提交sebelipase alfa的上市申請。

　　3 利拉魯肽（GLP-1類似物）

　　FDA咨詢委員會預定在2014年9月11日對liraglutide 3mg用于減肥的sNDA進行投票表決。利拉魯肽是一種人胰高糖素樣肽-1(GLP-1)類似物，可以促進胰島素分泌，延緩胃排空，從而減少食物攝取，利拉魯肽1.8mg（qd）已被批準用于治療2型糖尿病。美國作為肥胖大國，對減肥藥的安全性極其重視，2012年6月獲FDA批準的減肥新藥Belviq(氯卡色林)因致幻覺風險被美國DEA（禁藥取締機構）認定為IV級限制使用，直到2013年6月1日才允許上市銷售。2012年7月批準的復方減肥藥Qsymia也被要求實施風險評估與減輕策略。

　　諾和諾德/強生提交的sNDA包含了涉及5000例患者的SCALE III期研究項目的數據，盡管研究結果顯示利拉魯肽3 mg治療56周后可使體重平均降低8.0%，其中64%的患者降低5%，33%的患者可降低10%，這個數據甚至優于2012年6月FDA批準的Belviq（治療52周后體重平均降低3.0%~3.7%，47%的患者降低5%)，但GLP-1類藥物可能誘發急性胰腺炎，進而導致器官衰竭和其他嚴重并發癥，在這種安全性風險考慮下，FDA不知是否會為利拉魯肽放行。

　　Victoza(liraglutide)用于治療2型糖尿病在2013年的銷售額大約為21億美元，2014年第一季度銷售額大約為5.3億美元，如果liraglutide 3mg最終被批準用于減肥，對諾和諾德來說無疑是一份大禮。