26歲破格升任獨立PI，最新Nature論文跑贏諾獎實驗室！

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這是段佳作為第一作者發表的第3篇Nature論文。去年10月投稿時，她還是中國科學院上海藥物所一名年輕的助理研究員。今年8月論文上線時，她已經連跳4級，成為一名擁有獨立實驗室的研究員了。

與前兩篇Nature論文不同，這一次，她署名的右上角悄然“長”出一個小小的信封——這個屬于“通訊作者”的標志，為她人生中一場巨大的跨越做了恰到好處的注腳。

但你知道嗎？當初導師徐華強研究員要把這個課題交給她時，她可一點都不樂意。

導師“三顧茅廬”：你就是那個對的人

近幾十年來，G蛋白偶聯受體（GPCRs）信號轉導領域研究可謂如火如荼，越來越多難題被科學家們斬落馬下。然而，總有一些問題，就像一座座巋然不動的風車，常年嗤笑著一個又一個鎩羽而歸的“唐吉訶德”。 科學家迫切地研究GPCRs，是因為它們是一類在制藥領域極有潛力的靶標。但在相關藥物的研發過程中，人們卻遇到了類似“藥物手性”的問題。 GPCR有兩條信號通路——G蛋白通路和arrestin通路。很多時候，激活其中一條通路能發揮治療作用，激活另一條通路則會產生呼吸抑制、運動障礙等副作用。 傳統的GPCR藥物往往會同時激活兩條通路。但大家心里都清楚，如果能找到某種方法，讓藥物只激活有益的通路而避開有害的通路，一定能為靶向GPCR藥物研發領域打開一片嶄新的局面。 群雄逐鹿。包括2012年諾貝爾化學獎得主、美國斯坦福大學教授Brian K. Kobilka的實驗室在內，全球有許多頂尖科研團隊都在嘗試攻克這座堡壘。 徐華強課題組死磕這個問題，至少也有10年了。 所以，當徐華強找到段佳，希望她接過這支接力棒時，她非常堅決地拒絕了。畢竟這個時候，距離她博士畢業只剩半年。 為此，徐華強前后找段佳聊了三次，是不折不扣的“三顧茅廬”。 這對師生當時的對話堪比相聲： 段佳：“徐老師，諾獎實驗室都還沒做出來的課題，我能行嗎？” 徐華強：“我想了很久很久，你就是那個對的人。” 段佳：“這話您跟多少人說過？” 徐華強：“我保證你是最后一個。” 看著導師滿臉的真誠加堅定，段佳嘆口氣，最終接下了這塊“燙手山芋”。 因為這個課題，段佳博士畢業后，繼續留在徐華強實驗室做助理研究員。但在8個月的時間里，她一直沒有取得突破，最迷茫的時候，她跑到導師辦公室，說想放棄。 那天，徐華強給段佳講了自己當初攻堅克難的經歷。他說：科學總是非常奇妙，只要堅持下去，總有一天，突然就會撥云見日。在他看來，段佳年紀輕輕便攻克了GPCR領域最難啃的糖蛋白激素受體的結構問題，就應該更進一步去挑戰這種世界級的科學難題。 8月份談的話，9月底，段佳的小團隊就取得了突破。 國慶節期間，他們用一周時間寫完論文，于2022年10月10日 （農歷9月15日）的月圓之夜，投稿給Nature。第二天他們就把文章放在了預印本網站上，希望第一時間與全世界的科學家分享。 “這不是我第一次發表頂刊論文，但這是第一次有那么多人關注我的成果。”段佳說。多個團隊，包括諾獎得主Kobilka教授也聯系他們，邀請他們分享實驗結果。 段佳和徐華強畢業合影（受訪者供圖）

幸運三步走，缺一不可

這樣一個世界級難題，是怎么被這個當時只有26歲的中國姑娘攻克的呢？ 段佳總結了幸運三步走：“天選之子”——“近水樓臺”——“陰差陽錯”。 其一，天選之子。 GPCR激酶（GRK）就像一個扳道工，能決定GPCR被激活后產生的信號向左走還是向右走，也就是說，在G蛋白通路和arrestin通路間選擇哪一條。而在人體中，至少有800多個GPCR受體都受GRK調控，究竟選誰做研究對象呢？ 這時候，徐華強課題組多年深耕GPCRs領域的優勢就發揮出來了。段佳在實驗室早先解析的數十個受體結構中進行了大量篩選，終于找到了可能是最適合研究這個問題的NTSR1作為研究對象。 “我覺得這一點很重要，因為我后來試了一些其他受體去做實驗，效果都不理想。可以說， NTSR1就是這個課題的‘天選之子’。”段佳對《中國科學報》說。 其二，近水樓臺。 在這個課題中，段佳還運用到自己此前提出的一項新方法（相關論文2020年發表在Nature Communications）——NanoBiT交聯技術。 這個技術俗稱“納米鉤”，能解決GPCR信號轉導復合物不穩定的難題，短短3年時間，已被用于解析100多個GPCR結構。作為“納米鉤”的發明者，段佳嫻熟地利用了這項技術，攻克了這篇論文中的一個關鍵技術難題。 其三，陰差陽錯。 論文中還用到了一個非常傳統，但在GPCRs領域并不常用的技術，化學交聯技術。有趣的是，市場上通用的化學交聯劑，工作濃度通常在1~5毫摩爾每升，而段佳幸運就幸運在對這個實驗并不熟悉，所以她直接拉了一個很長的濃度梯度去一一嘗試，最后發現最合適的交聯劑濃度竟然只有10微摩爾每升，足足比推薦濃度低了100倍以上！ “一旦你用常規濃度去做這個實驗，所有蛋白都會‘掛’掉。”段佳說，“倘若換一個化學交聯的‘熟手’來做，可能就做不出來了。” Nature審稿人也對這篇充滿創新和探索的論文表示贊賞：“這是一項開創性的發現，將為偏向性的GPCR藥物研發開辟新途徑。”

升職快，成長就要更快

徐華強見證了段佳在科學研究中的快速成長，綜合考量她各方面的能力素養后，他于2022年11月寫下2000多字的推薦信，向上海藥物所推薦段佳擔任獨立課題組長（PI）。 繁復的流程開始了，段佳需要“過五關斬六將”，先參加研究所內的多輪答辯，再把材料遞送給所外專家審核。在12月中旬的終審答辯會上，20多位領域內的知名專家在評審會上，對著這個一身學生氣的26歲姑娘發問。 成為PI前的段佳 有位院士問了一個挺尖銳的問題：“雖然你現在做得很好，但畢竟是在徐老師的平臺上開展工作。如果你獨立出來，成了一名真正的PI，你還能做些什么呢？” 這是個有點類似“顏寧之問”的問題。段佳想，不管她今天有什么想法，在未來5年、10年后，也許都會大相徑庭。 她思考了一會兒，決定用最誠懇、最務實的方式回答：“GPCRs領域的研究，是我目前最擅長的事情，所以短期內我還是會在這個方向做下去。但我成為獨立PI后，有了實驗室，有了資金，有了學生，可能會去涉足其他有潛力的制藥靶點，像徐老師當初那樣，蹚出一條新路；我也有機會從此前所做的機制研究出發，進一步向下游前進，爭取把自己的成果真正應用到藥物研發上。” 終審結果當場公示，段佳通過了考核。 段佳的“升職記”看起來非常夢幻：一個沒有做過博士后的博士畢業生，從助理研究員起步，跳過副研究員和未獨立研究員的階段，直接成為獨立PI。但這不是一個童話故事，超速升職意味著一個人必須迅速成長。 段佳把招聘博士后的公告掛出去后，感興趣的人來了解情況，一看PI的年齡，大都犯起了嘀咕：“‘老板’比我還小，這能行嗎？” 雖然艱難，段佳還是初步組建起一個小團隊，除了一名碩士生外，其他人都比自己年齡大。帶團隊、申基金、主持課題、對外交流……她把過去那些孩子氣的衣服都收起來，換上更加職業化的裝束，由外而內，自內而外，短短幾個月里仿佛變了一個人。 換上職業裝的段佳 在最近一場學術會議上，徐華強把話筒遞給段佳，讓她代表自己上臺講話。徐華強看著年輕的弟子，已經褪去了前幾個月還有的青澀和緊張，語言從容而篤定，他由衷地感到欣慰。 走上講臺的段佳 在段佳至今沒看到過的那封推薦信里，他是這樣寫的：“她具備敏銳的觀察力和判斷力，對科學研究有自己獨特的想法和理解。她對科研充滿著激情，這種激情不僅體現在她愿意幾乎全年無休地工作，也體現在她愿意沉下心來腳踏實地去攻克一系列重大科學問題，更重要的是，她還能夠將這種激情感染給身邊的人，帶動大家一起努力。”

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