??t(9;22)(q34;q11)在分子水平上導致BCR－ABL融合基因形成，見于95％左右的慢性髓系白血病（CML），25％的成人B細胞急性 淋巴細胞白血病（B－ALL）和2－4％的兒童ALL，少見于急性髓系白血病（AML）。遺傳學除t(9;22)外常伴有額外染色體核型異常，常見的 有+Ph、+8、i(17q)、+19、+21等。極少數患者伴有AML特征性染色體核型異常，如t(8;21)、inv(16)、t(3;3)、 t(15;17)等。迄今為止，國內未見t(9;22)同時伴有t(9;11)的報道，1例Ph+同時伴t(3;21)的報道、Ph+伴inv(16)和 Ph+伴t(8;21)偶見報道。近來，我們探討了t(9;22)同時伴有重現性染色體異常急性/慢性髓系白血病的研究，并研究其實驗室和臨床特征，現將 結果報道如下。
材料和方法
??我們納入了共計1382例伴有t(9;22)易位的血液腫瘤患者，其中男性834例，女性548例，男女之比為3:2，發現其中5例(0.36％)患 者同時伴有重現性遺傳學異常，對這5例患者進行了細胞形態學(Morphology)、免疫學(Immunology)、細胞遺傳學 (Cytogenetics)和分子生物學(Molecular biology)的MICM綜合診斷，同時應用間期及中期FISH確證了這5例患者中Ph+與重現性染色體異常并存的罕見遺傳學改變。
結果
??2例伴有t(9;11)(p22;q23)異常的患者經過染色體核型分析及BCR/ABL1、MLL/AF9的中期FISH證實了t(9;22)和 t(9;11)均存在于同一個染色體中期分裂像內，且異常的9號染色體均出現在同一條9號染色體上，即der(9)t(9;22)t(9;11)，其中1 例除der(9)t(9;22)t(9;11)外還伴有t(5;7)(q31;q21)，使用PDGFRB(5q32－q33)雙色分離探針進行中期 FISH發現，一個PDGFRB(5q32－q33）基因在7號染色體上，確證了t(5;7)易位，核型和FISH結果見圖1－2[1A－2F]；同時也 分別進行了融合基因定量PCR檢測，BCR/ABL1和MLL/AF9融合基因峰形圖結果見圖[1E,2G]。
??另外3例中除存在t(9;22)易位以外，1例伴有t(3;21)(q26;q22)，1例伴有t(8;21)(q22;q22)，1例伴有 inv(16)(p13)(q22)；除伴有t(8;21)的病例行間期FISH外，其余2例均進行了中期FISH驗證核型的結果。例3伴有 inv(16)(p13)(q22)的患者進行了BCR/ABL1和CBFΒ兩個中期分裂相熒光原位雜交的檢測，結果均為陽性，染色體核型與中期FISH 見圖3[3A－3D]。例4伴有t(3;21)的患者在同一個分裂相里BCR/ABL1融合基因陽性，且染色體中期EVI1的FISH也為陽性，斷裂點位 于21號染色體上，分子生物學顯示融合基因BCR/ABL1和AML1－MDS/EVI1陽性，染色體核型與中期FISH見圖4[4A－4D]。例5患者 的BCR/ABL1和RUNX1－RUNXT1的間期FISH均陽性，核型和FISH見圖5[5A－5C]。
??5例患者中的3例初診為CML，均經伊馬替尼治療后復發，其中伴有t(9;11）的兩例復發為AML－M2，伴有t(8;21)的為CML加速期；另 外兩例初診時即為AML－M5，沒有CML病史。這5例患者預后都極差，在1周至8個月內均死亡，實驗室資料見表1。3例通過伊馬替尼治療后復發的患者初 診時均為典型的CML，只伴有t(9;22)易位，也只存在BCR/ABL融合基因異常；復發后出現了額外的染色體異常，且形態學和疾病進程也發生了改 變，5例患者形態學和流式細胞學結果見表2。
結論
??t(9;22)(q34.12;q11.23)導致了Ph染色體及BCR/ABL融合基因的形成，可見于約95％的CML，25％的成人B－ALL和 2－4％的兒童ALL，但在AML中極其少見，而t(9;22)伴有重現性染色體異常的AML則更為罕見。多數單純伴有t(9;22)染色體異常且無 ABL激酶突變的血液腫瘤患者可通過TKI的治療帶來長期獲益，而本研究納入的5例Ph+合并重現性染色體異常的患者經TKI治療，預后未得到明顯改善， 此外，由于其罕見性，目前國內外尚無針對伴有此類異常白血病的診療指南，回顧既往有限的文獻報道，在患者達到CR后行異基因造血干細胞移植 （allo－HSCT）可能是延長生存的首選治療方式。
??11q23重排發生在CML中極為罕見，至今文獻報道的病例不到1％，存在t(9;22)易位的CML在疾病進展過程中極少伴隨著t(9;11)的出 現，目前文獻報道不超過5例，中國還沒有報道。在我們的研究中發現t(9;22)伴有t(9;11)易位的比例更低，僅為0.14％（2/1382）。2 例均為初診時CML經過伊馬替尼治療后復發的患者，且均在復發6個月內死亡。2例患者在初診為CML時只具有t(9;22)這一個遺傳學異常， t(9;11)是在疾病進展為AML過程中伴隨出現的。其中1例除伴有t(9;11)以外還伴有t(5;7)的易位，但是2個病例的生存期沒有太大差異， 所以t(9;11)可能對CML的疾病進程影響更大。t(9;22)與t(9;11)同時存在一個克隆里，可能會影響多能干細胞的分化與發育， 11q23/MLL重排可能是多能干細胞激活的基因，t(9;11)可能誘導原始細胞在分化過程中缺失。因此t(9;11)出現在t(9;22)易位的腫 瘤患者中，加速了腫瘤細胞的惡化及疾病的進程，對預后的影響更大。
??1992年至今，國際上一共報道過5例t(8;21)和t(9;22)并存的患者，基本是CML急粒變患者。例5這個病例已于2019年發表在中華醫 學遺傳學雜志，所以此處不做詳盡描述。例1同時存在t(9;22)和t(3;21)和例4同時存在t(9;22)和inv(16)在初診時均診斷為 AML－M5，兩名患者都沒有CML病史，在治療過程中6－8月死亡。t(3;21)(q26;q22)形成融合基因AML1－MDS/EVI1，可以通 過逆轉錄聚合酶鏈反應（RT－PCR）或EVI1的FISH檢測，常見于MDS及AML中，與t(9;22)(q34;q11)同時出現極為罕見，目前為 中國發現的第二例，國內首次報道的為CML患者在加速過程中出現t(3;21)(q26;q22)，但本研究中此例同時存在t(3;21)和 t(9;22)的患者，發病時即為AML。以往的研究中，t(3;21)(q26;q22)多見于CML急粒變或治療相關的MDS及AML患者,并且認為 這種額外染色體改變是白血病形成、進展過程中的獲得性異常。
??Inv(16)多見于AML，伴有嗜酸性粒細胞增高，常見于AML－M4EO亞型。Inv(16)同時伴有t(9;22)的AML極為少見，文獻報道 多見于CML加速或急變過程中出現的克隆演化。我們研究的病例沒有CML病史，初診診斷為AML－M5，形態學和流式細胞學也沒有嗜酸性或嗜堿性粒細胞增 高。初診時檢測ABL激酶突變陰性，但治療過程中出現ABL激酶突變陽性，預后很差，6個月后死亡。
??腫瘤細胞的演化及疾病表型與染色體的改變有關，CML出現額外染色體改變是疾病進展的一個最重要的標志，在CML中克隆演化的預后因素與染色體改變的 類型及疾病進展的階段有關。如出現三體8，i(17q)及復雜核型均為預后較差的遺傳學改變，但是我們的研究表明出現重現性遺傳學異常的患者預后更差，5 例患者在4－9月內均死亡。不過因發病率極低，病例較少，仍需要今后積累更多的病例來研究其預后特征。隨著檢測技術的發展和進步，越來越多血液腫瘤的染色 體異常被精確檢出，這使得我們對疾病的發生、發展有了更深入的認識，有利于今后發現及鑒定出新的亞組或亞型，以便更好地進行個體化治療，使患者最大程度獲 益。