CDD|浙江大學鄭敏／趙永超發現了肝癌的潛在治療新靶點

　　TRAF2 (腫瘤壞死因子受體相關因子2)是一種具有雙重功能的蛋白，作為銜接蛋白和泛素E3連接酶，在介導TNFα-NFκB信號通路中發揮重要作用。據報道，在多種人類癌癥中，TRAF2表達失調。但是TRAF2是否以及如何調節肝癌細胞的生長仍然是一個謎。

　　2023年4月20日，浙江大學鄭敏及趙永超團隊在Cell Death & Differentiation（IF=12）在線發表了題為“The TRAF2-p62 axis promotes proliferation and survival of liver cancer by activating mTORC1 pathway”的研究論文，該研究的目的是檢查肝癌中TRAF2的潛在失調及其生物學功能，并闡明其潛在機制，從而驗證TRAF2是一個有吸引力的肝癌靶點。該研究發現TRAF2在人肝癌細胞系和組織中上調，并且TRAF2的高表達與HCC患者預后不良相關。蛋白質組學分析和共免疫沉淀分析表明p62是TRAF2的一個新的底物，它通過K420殘基上的K63連鎖受到TRAF2誘導的多泛素化。

　　該研究結果顯示在人類HCC樣本中發現p62蛋白水平與TRAF2呈顯著負相關。TRAF2缺失通過引起p62積累抑制肝癌細胞體外和體內的生長和存活，而p62的同時敲低可以部分地挽救p62的積累。機制上，TRAF2介導的p62多泛素化通過形成p62-mTORC1 -rag復合物激活mTORC1，促進mTORC1溶酶體定位。TRAF2缺失通過破壞p62與mTORC1復合物之間的相互作用來抑制mTORC1活性。總之，該研究提供了概念驗證證據，證明TRAF2是肝癌的有效靶點。

　　肝細胞癌(HCC)是全球第四大癌癥死亡原因。導致HCC發生發展的確切機制尚不清楚。研究表明，幾種重要的細胞信號通路，包括泛素-蛋白酶體系統、核因子κB (NF-κB)通路、自噬通路等都參與了HCC的發生發展。對這些信號通路中關鍵分子的研究可能有助于闡明肝臟腫瘤發生的機制，從而發現、驗證并最終開發出有效治療HCC的靶向治療方法。

　　腫瘤壞死因子受體相關因子2 (TRAF2)是研究最多的TRAF家族成員之一，因其在NF-κB信號通路中的支架功能而聞名。因此，TRAF2在多種生物過程中發揮重要作用，包括細胞增殖、分化和凋亡。除了作為信號中樞，TRAF2也是一種泛素E3連接酶。TRAF2介導底物的K63和K48多泛素鏈，導致下游信號的激活。TRAF2在15%的上皮性腫瘤(包括HCC)中經常擴增和重排，并被確定為致癌基因。此外，TRAF2在血液惡性腫瘤中也起著特殊的作用。

　　盡管TRAF2參與多種腫瘤，但其在肝癌中的作用尚不明確。然而，最近的一項研究報道，肝實質細胞中受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1 (RIPK1)和TRAF2的聯合基因缺失促進了HCC的發展，表明TRAF2具有積極作用。該研究試圖鑒定與TRAF2相互作用的潛在蛋白，以闡明TRAF2調節肝癌細胞生長和存活的機制。這一努力導致了p62作為候選物質的發現。

敲除TRAF2表達可移植HCC腫瘤生長（圖源自Cell Death & Differentiation ）

　　p62/SQSTM1 (sequestosome 1)通過與微管相關蛋白輕鏈3 (LC3)相互作用，是一個重要的自噬底物和適配體。除了在自噬通路中發揮作用外，p62也是一個參與細胞死亡、增殖和氧化應激反應的多功能信號調節因子。越來越多的證據表明，p62通過激活NF-κB信號，調節Keap1-NRF2和mTOR信號通路，以及自噬，在肝臟腫瘤發生中起著至關重要的促進作用。與其致癌作用相反，研究發現肝細胞中p62的缺失可增強二乙基亞硝胺(DEN)與高脂飲食(HFD)聯合誘導的肝臟腫瘤發生。因此，p62似乎在HCC的發展中以一種環境依賴的方式發揮著復雜的作用。

　　該研究發現TRAF2在人HCC組織中蛋白和mRNA水平的表達均顯著升高，這與HCC進展和患者生存不良呈正相關。TRAF2在體內和體外均能促進肝癌細胞的生長。該研究結果表明p62是TRAF2的一個新的底物，它通過K420殘基上的K63連鎖受到TRAF2誘導的多泛素化。泛素化后的p62通過增強mTORC1的溶酶體位置激活mTORC1信號。因此，該研究提出了一種靶向TRAF2/p62/mTOR軸治療HCC的潛在策略。