CancerCell：激活維A酸受體，可重編程衰老反應，增強NK細胞抗腫瘤活性

　　前列腺癌（PCa）是全球男性的第二大癌癥相關死亡原因（僅次于肺癌）。標準化療只能略微改善前列腺癌患者的整體生存率，為對雄激素剝奪療法無效的患者提供姑息性益處。

　　之前的研究表明，促進衰老的治療可以初步抑制腫瘤生長，衰老的腫瘤細胞在腫瘤微環境（TME）中保持代謝活性，并分泌多種細胞因子和炎性因子，即所謂的衰老相關分泌表型（SASP），而腫瘤細胞的SASP是一種雙刃劍，一方面，它促使免疫系統對衰老細胞進行強有力地清除。另一方面，它刺激腫瘤細胞生長、血管生成、轉移和治療抵抗。因此，如果腫瘤免疫反應不能清除衰老的腫瘤細胞，它們的持續存在可能會導致腫瘤復發和進展。

　　雖然現在已經發現了一些促衰老化合物（促進衰老細胞死亡），但它們或缺乏療效，或具有潛在有害副作用，顯著限制了它們的臨床應用。我們仍然缺乏一種有效的促衰老療法，能夠為癌癥患者提供持久的益處。

　　2024年2月29日，Cancer Cell 期刊發表了一篇題為：Retinoic acid receptor activation reprograms senescence response and enhances anti-tumor activity of natural killer cells 的研究論文。

　　該研究發現，維A酸受體（RAR）激動劑阿達帕林（Adapalene）是前列腺癌（PCa）中一種有效的促衰老化合物，對RAR的激活引發了強有力的促衰老反應和腫瘤抑制性衰老相關分泌表型（SASP）。將阿達帕林（Adapalene）與前列腺癌的標準化療藥物多西他賽（Docetaxel）聯合使用，可更好地促進腫瘤抑制性SASP，更有效地增強自然殺傷（NK）細胞介導的腫瘤清除，從而提出了一種在免疫冷腫瘤中刺激抗腫瘤免疫反應的替代治療策略。

　　帕博西尼（Palbociclib）是一種有效的腫瘤細胞衰老誘導劑，但其在前列腺癌中的臨床療效有限。在這項研究中，研究團隊利用一個廣泛的化學基因組篩選平臺來識別能夠觸發前列腺癌細胞衰老的小分子。在不同的候選藥物中，研究團隊發現維A酸受體（RAR）激動劑是一類有效的促衰老化合物。

　　維A酸受體（RAR）屬于核受體亞家族（RARα、RARβ和RARγ），參與廣泛的多效性作用，包括細胞生長、分化、存活和穩態維持。RAR與維甲酸X受體（RXR）二聚化后，通過與不同靶基因啟動子區域的維甲酸反應元件（RARE）結合，發揮轉錄因子作用。目前，有多種維A酸（Retinoids，RA）通路的激活劑可供選擇，其中最有效的化合物屬于第三代維A酸類化合物，例如阿達帕林（Adapalene）和貝沙羅汀（Bexarotene） 。第三代維A酸類化合物具有更高的化學穩定性、更低的光不穩定性和更高的親脂性，從而更有效地進入細胞內。

　　該研究發現，維A酸受體（RAR）激動劑阿達帕林（Adapalene）是前列腺癌（PCa）中一種有效的促衰老化合物。 對RAR的激活引發了強有力的促衰老反應和腫瘤抑制性衰老相關分泌表型（SASP）。

　　具體來說，在前列腺癌小鼠模型中，阿達帕林（Adapalene）和多西他賽（Docetaxel，前列腺癌的標準化療藥物）的聯合使用，能夠增強多西他賽（Docetaxel，前列腺癌的標準化療藥物）驅動的衰老，將多西他賽治療的衰老相關分泌表型（SASP）從促進腫瘤轉變為抑制腫瘤，比單獨使用二者中的任何一種都更有效地增強自然殺傷（NK）細胞介導的腫瘤清除。

　　二者的聯合使用提高了人NK細胞異體輸注治療前列腺癌小鼠模型的效果，這提示了一種在免疫冷腫瘤中刺激抗腫瘤免疫反應的替代治療策略，為在前列腺癌患者中將基于異體NK細胞的免疫療法與促衰老療法結合奠定了基礎。