作為典型的抑癌基因，BRCA負責調控細胞復制、DNA損傷修復等功能。但是，攜帶BRCA缺陷的癌細胞，雖然面臨DNA被降解的難題，但是卻有一套備用的生存機制。現在，最新研究解析了這一機制，并找到了解決化療耐藥性的關鍵線索。
微信圖片_20171204100457.jpg
近日，《Nature Communications》期刊新發表的這篇文章，揭示了攜帶BRCA突變的癌細胞生存的特殊機制，并找到了解決化療耐藥性的關鍵線索。
來自于圣路易斯大學（Saint Louis University）的生物化學和分子生物學教授AlessandroVindigni帶領團隊完成了這一研究，他們希望這有望改進癌癥化療的效果，并解決化療耐藥性難題。
微信圖片_20171204100500.jpg
Alessandro Vindigni教授
1BRCA蛋白：保護復制叉
當DNA復制時，雙鏈會分開，分別作為模板進行復制，解開的兩條單鏈會形成一個“復制叉”。一旦DNA復制完成，原本形成的復制叉會形成一個四通連接結構，即“反轉叉”。
在之前的研究中，Alessandro Vindigni團隊發現了一種新酶，負責在DNA損傷已修復的前提下，促使DNA恢復正常的復制過程。現在，他們以這一關鍵酶為切入點，以BRCA缺陷（與多種癌癥有關，包括乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌）細胞為模版，找到了實現“防止反復制叉形成，提高化療敏感性”的對策。
BRCA蛋白以修復雙鏈斷裂而聞名，它們還負責“消毒”復制叉，避免其因DNA修復制劑而受損。BRCA蛋白的主要功能是保護復制叉，防止它們被降解。但是，這背后的保護機制卻仍然未知。
細胞核內有核酸酶（例如MRE11），負責水解雙鏈DNA。所以，當BRCA蛋白缺失時，DNA復制叉就沒有“保護罩”了，從而很容易被核酸酶降解，引發DNA斷裂、染色體不穩定，最終促使細胞死亡。這也是BRCA缺陷的腫瘤細胞很容易受到化療藥物（阻止DNA復制）影響的原因。
2新研究回答了3個問題
第一、是否有其他核酸酶降解未受保護的DNA？
考慮到MRE11只能降解少量核苷酸，所以研究人員懷疑：一定還有其他行使類似功能的核酸酶。研究人員利用熒光顯微鏡觀察培養細胞DNA復制的過程。借助這一技術，他們最終發現另一種核酸酶——EXO1。
第二、核酸酶如何降解DNA？
“之前的研究已經表明，反轉叉很重要。一旦復制停止，DNA會形成這一反轉結構。現在，我們證實，反轉叉正是核酸酶連接DNA的位置，即它是降解的起始點。” Alessandro Vindigni教授解釋道。
這意味著，BRCA蛋白必須保護反轉叉，從而阻止核酸酶對DNA的降解。
第三、這些復制叉最終發生了什么？
研究團隊發現，細胞有一個備用機制，用于拯救復制叉被降解。他們稱之為“最后的退路”——如果DNA被廣泛降解，細胞會摒棄這段DNA，并啟用特殊的機制拯救被降解的復制叉。
當DNA降解導致染色體不穩定時，這并不意味著終結。為避免死亡，細胞很有可能會舍棄受損的DNA鏈，并拯救陷入危機的復制叉。
3對癌癥治療意味著什么?
缺少BRCA蛋白的癌細胞正是利用這最后“救援退路”，躲避抗癌藥物的攻擊。所以，這意味著，阻斷這一生存策略，可以加快BRCA缺陷細胞的死亡。
除了探索癌癥治療的新方法，這項研究還有望解決另一個難題——化療耐藥性。當欠缺BRCA蛋白時，DNA會更容易降解。但是癌細胞卻不死亡，這是一個矛盾的現象，它意味著必須有另一套保護復制叉不被降解的機制，而找到這一機制背后的關鍵因素，將為解決耐藥性問題提供線索。