Nature重磅發現：腸道菌群通過對環境致癌物的代謝，促進癌癥的發生發展

　　眾所周知，人體腸道內棲居著大量的共生微生物，這些腸道微生物數量高達100萬億，是人體細胞數量的10倍，重量可達2kg，至少有1000種不同種類。腸道微生物參與調控人體的消化、免疫、代謝和神經回路，以及抵御各種病原體入侵，還能分解一些對身體有害的毒素，形成“腸道微生態系統”。

　　長久以來，腸道微生物通常被認為在維持人體健康中發揮著積極作用。然而，一篇最新 Nature 論文的卻顯示，腸道微生物群的致癌物質代謝可能是環境致癌物誘導致癌的一個促進因素，這可能為針對微生物群改善易感性風險評估和癌癥預防開辟了新道路。

　　該研究于2024年7月31日發表在了國際頂尖學術期刊 Nature 上，論文作者來自歐洲分子生物學實驗室和克羅地亞斯普利特大學，論文題為：Gut microbiota carcinogen metabolism causes distal tissue tumours.

　　隨著腸道微生物組學研究的深入，越來越多的證據表明，腸道微生物在癌癥的發生發展中發揮著重要作用。雖然微生物對癌癥發展的分子機制仍然很大程度上未知，但腫瘤誘導細菌從腸道向組織的易位并分泌毒素（例如大腸桿菌蛋白）已被證明可誘導癌癥的發展。

　　值得一提的是，暴露于環境污染物是另一個重要的致癌機制，這些污染物進入人體后會進一步代謝，這可以改變其致癌潛力，并通過改變毒性動力學影響組織分布。然而，腸道微生物的代謝活動是否會影響環境污染物，并誘導腫瘤的發展仍不清楚。

　　在這項最新研究中，研究團隊以膀胱癌為例進行了研究。膀胱癌是世界上第十大常見癌癥，其侵襲性形式具有很高的復發率和進展率，其主要危險因素是環境暴露或接觸到致癌化合物。例如，亞硝胺類化合物——N-丁基-N-(4-羥丁基)亞硝胺（BBN）和煙草煙霧中的相關有機污染物，已被很好地描述為誘發膀胱癌。

　　在嚙齒類動物模型中，長期暴露于BBN是誘發膀胱癌的常規方法。基于此，研究團隊利用BBN誘導的膀胱癌小鼠模型來研究腸道微生物群對化學誘導腫瘤發生的貢獻及其在毒性動力學中的作用。

　　為了測試腸道微生物群能否促進BBN誘導的膀胱癌發展，研究團隊比較了抗生素（ABX）處理和生理鹽水處理的C57BL/6小鼠的膀胱腫瘤病理學，同時通過飲用水給藥 BBN（0.05% v/v）。即實驗組小鼠為ABX-BBN處理，對照組小鼠僅為BBN處理。

　　實驗模式圖

　　研究人員發現，ABX-BBN組小鼠腸道中的細菌負荷明顯減少，膀胱腫瘤病變也少于BBN對照組小鼠。此外，53%的BBN組小鼠（n=16/30）出現侵襲性腫瘤，但僅有12%的ABX-BBN組小鼠（n=4/32）出現侵襲性腫瘤。這些結果表明，腸道微生物群可能會促進BBN暴露小鼠的膀胱癌進展。

　　值得一提的是，BBN的氧化產物——N-丁基-N-(3-羧基丙基)-亞硝胺（BCPN），通過與尿路上皮細胞的DNA形成加合物來誘導腫瘤發生。研究團隊進一步通過液相色譜耦合質譜定量分析了兩組小鼠的BCPN差異，結果顯示，ABX-BBN組小鼠中BCPN的濃度明顯低于BBN組小鼠。

　　為了闡明腸道微生物群與BCPN產生之間的聯系，研究團隊在小鼠的9種器官組織（血漿、肝臟、腎臟、十二指腸、空腸、回腸、盲腸、結腸和直腸）中量化了BCPN的濃度。研究團隊發現，對比ABX-BBN組和BBN組小鼠，血漿、肝臟和腎臟中的BCPN濃度沒有差異，但BCPN在BBN組小鼠的盲腸和結腸中積累，而ABX-BBN組小鼠則沒有。

　　不僅如此，研究團隊還使用無菌小鼠排除了抗生素對宿主BBN代謝的影響，證明了BBN和ABX-BBN處理小鼠之間BCPN水平的差異不是由抗生素引起的，而是BCPN在腸道中以微生物代謝依賴性方式產生。

　　進一步研究顯示，BCPN的腸道微生物群依賴性差異是由葡萄糖醛酸化BBN（gBBN）的腸道解結合和隨后的BBN代謝引起的。此外，在厭氧、低氧（10%）和正常氧濃度（21%）條件下，體外培養的腸道微生物可以在有氧環境中代謝BBN并產生BCPN。

　　為了鑒定可以將BBN轉化為BCPN的腸道細菌種類，研究團隊收集了在有氧和低氧條件下從小鼠腸道中分離的564種細菌，并測試了它們對BBN的氧化代謝能力。通過對活性菌株16S rRNA基因的DNA測序分析，鑒定出12種腸道細菌，囊括在8個不同的細菌屬和3個不同的細菌門中，并且這些細菌在腸道微生物群種的豐度很低。

　　腸道微生物可以在有氧環境中代謝BBN并產生BCPN

　　研究團隊還證實，與小鼠腸道微生物群相似，盡管在組成上存在明顯的差異，但來自人類腸道種的特定微生物腸道群落同樣能夠將BBN氧化為BCPN，改變亞硝胺致癌物的毒代動力學，從而影響化學誘導的腫瘤發生。

　　總的來說，這項發表在 Nature 的研究證明了環境致癌物的微生物生物轉化是癌癥發展的一個促成因素，并從機制上展示了腸道微生物群如何通過環境致癌物的代謝轉化促進化學誘導的腫瘤發展，并加速遠端器官組織的癌癥進展。這一發現將指導腸道微生物群編碼的化學誘導癌癥發展的易感風險因素的確定，并制定干預個體腸道菌群以預防癌癥的合理策略。