Nature重磅：禁食是把雙刃劍！禁食后重新進食，會促進干細胞再生，但也增加癌癥風險

　　低熱量飲食和間歇性禁食已被證明有許多健康益處，被認為能夠延緩年齡相關疾病的發生，甚至延長壽命。這一現象背后有許多復雜的機制。麻省理工學院之前的研究顯示，禁食發揮其有益作用的一種方式是通過提高腸道干細胞的再生能力，有助于腸道從損傷或炎癥中恢復。

　　而在一項最新研究中，麻省理工學院的研究人員進一步發現，小鼠在禁食后開始重新進食，就會激活腸道干細胞的再生能力，然而，該研究還發現了這種再生能力帶來的一個缺點——當再生期間發生癌性突變時，小鼠更可能患上早期腸道腫瘤。

　　該研究以：Short-term post-fast refeeding enhances intestinal stemness via polyamines為題，于2024年8月21日發表在了國際頂尖學術期刊Nature上。這項研究提醒我們，禁食有助于腸道干細胞再生和愈合損傷，但也會增加致癌風險。

　　論文通訊作者、麻省理工學院的 Omer Yilmaz副教授表示，擁有更高水平的干細胞活性有利于再生，但隨著時間的推移，過多的好事可能會帶來更不利的后果。還需要進一步研究來確定禁食是否對人類也有著類似的“雙刃劍”作用。

　　驅動再生

　　多年來，Omer Yilmaz實驗室一直在研究禁食和低熱量飲食如何影響腸道健康。他們在2018年發表的一項研究中發現，在禁食期間，腸道干細胞（ISC）開始將能量來源從碳水化合物轉換為脂質，還發現禁食顯著提高了干細胞的再生能力。

　　然而，上述研究仍有一些重要問題尚未解答——禁食是如何觸發這種干細胞再生能力的提升的？這種再生是何時開始的？

　　自從該論文發表后，Omer Yilmaz

　　實驗室一直專注于理解禁食究竟是如何促進再生的，以及，究竟是禁食本身促進了再生，還是禁食后的重新進食促進了再生。

　　在這項最新研究中，研究團隊發現，干細胞再生在禁食期間受到抑制，但在禁食后的重新進食期間會激增。

　　研究團隊跟蹤了三組小鼠——一組禁食24小時，一組禁食24小時然后在24小時的重新進食期間允許隨意進食，第三組作為對照組在整個實驗過程中隨意進食。

　　然后，研究團隊分析了這些小鼠的腸道干細胞在不同時間點的增殖能力，結果顯示，這些腸道干細胞在24小時的重新進食期結束時顯示出最高水平的增殖，也就是第二組（禁食后重新進食組）小鼠的腸道干細胞再生能力最強，其腸道干細胞的增殖能力比那些禁食和完全沒有禁食的小鼠的腸道干細胞都強。

　　論文通訊作者 Omer Yilmaz

　　表示，禁食和重新進食代表著兩種截然不同的狀態。在禁食狀態下，細胞利用脂質和脂肪酸作為能量來源的能力使它們在營養物質缺乏時能夠存活。然后，禁食后的重新進食狀態真正推動了再生。當營養物質變得可用時，這些干細胞和祖細胞會激活相關程序，使它們能夠構建細胞團并重新填充腸內壁。

　　研究團隊進一步發現，禁食后重新進食狀態下的腸道細胞會激活mTORC1，該通路參與細胞的生長和新陳代謝，其作用之一是調控mRNA向蛋白質的翻譯，所以當mTORC1被激活時，細胞會產生更蛋白質，這種蛋白質的合成對于干細胞的增殖至關重要。

　　這些腸道干細胞中mTORC1的激活還導致了大量多胺的產生，而多胺是有助于細胞生長和分裂。

　　抑制mTORC1、多胺代謝產物或蛋白質合成，會消除禁食后重新進食帶來的再生或致癌作用。

　　過猶不及

　　該研究還發現，當干細胞處于這種高度再生狀態時，它們更容易癌變。腸道干細胞是體內分裂最活躍的細胞之一，因為它們幫助腸道內壁每5-10天完全更新一次。由于它們分裂如此頻繁，這些腸道干細胞成為腸道中癌前細胞最常見的來源。

　　該研究團隊發現，如果在小鼠禁食后的重新進食階段開啟一個致癌基因表達，相比在禁食狀態下開啟該基因更有可能發展出癌前息肉。在重新進食狀態下發生的癌癥相關突變也比未經歷禁食-重新進食周期的小鼠中發生的突變更有可能產生息肉。

　　論文通訊作者Omer Yilmaz表示，這項研究提示我們，禁食有益健康，但如果運氣不好，在禁食后的重新進食時接觸到了致癌物質，例如燒烤之類的食物，可能會進一步增加致癌風險。

　　總的來說，該研究顯示，短期禁食后重新進食通過激活mTORC1、促進多胺合成，進而增強腸道干性。因此，在規劃基于飲食的再生策略時，必須仔細考慮和測試禁食-重新進食周期，以免增加癌癥風險。此外，研究團隊目前正在進一步探索多胺補充劑是否可在無需禁食的情況下有助于刺激腸道干細胞的再生。

　　論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-024-07840-z