NatureNeuroscience：帕金森病的關鍵致病因子

　　在研究大腦發育的分子生物學時，一個由Ludwig Stockholm所長Thomas Perlmann領導的團隊發現，發育機制的損壞是如何改變帕金森疾病中最受影響的神經細胞的。他們也解釋了，多大的損壞可以在這些神經內源的，管家的過程中，引起致死性的功能障礙。他們的研究結果發表在了最近一期的Nature Neuroscience雜志上。這項工作用了近4年的時間來完成，包括了一項精致地靶向操控老鼠基因，來建立一個獨特的疾病模型。

　　"我們的模型，從很多重要的方面，模擬了帕金森在人類的表現，解釋了在這種破壞性的疾病中，神經衰退的關鍵機制。" Perlmann說。

　　帕金森（PD）是一種不可治愈的神經性疾病，患者的典型癥狀是開始于單純的震顫，之后進展到逐漸對運動功能控制的喪失和認知功能障礙，最后，發展到癡呆和死亡。這些癥狀是由逐漸耗盡的多巴胺（DA）神經元引起的，這些神經元對神經遞質多巴胺反應，主要集中在中腦。它們主要控制自主運動和調節情緒。

　　但是，在帕金森病中，引起這些神經元的全軍覆沒的原因，現在仍然是個謎。患者的多巴胺神經元常常含有奇怪的蛋白團塊，名為Lewy小體。但是，目前并不清楚，是否是這些團塊引起了神經元的死亡，或者是這些神經元自身試圖處理一個嚴重的功能障礙，通過分解和重新利用錯誤折疊的和有功能故障的蛋白質。

　　Perlmann和他的同事們研究了Lmx1a 和Lmx1b，一對緊密相關的轉錄因子--控制基因表達的蛋白質--涉及到多巴胺神經元的發育。這兩個對發育至關重要的轉錄因子甚至在神經元成熟后仍然存在。為了研究清楚它們在成熟神經元中的作用，研究人員們精心設計了一種老鼠模型，可以僅在多巴胺神經元敲除Lmx1a/b基因，而且在他們選定的時間。

　　"當我們觀察Lmx1a/b基因缺失的多巴胺神經元時，在成年老鼠中的很多神經元顯現出了與帕金森不同時期的，相同的異常。" Perlmann說。"從這些神經元伸展出到其它神經元的神經纖維都退化了，就像是神經末梢，這些是在神經死亡前很早就會發生的現象。"進一步，這些基因敲除老鼠在行為學測試中，還表現出了很差的記憶力和行動控制力，兩者都是帕金森的癥狀。

　　研究人員們發現，帕金森患者的中腦多巴胺神經元與非帕金森者相比，表達低水平的Lmx1b蛋白水平。所以研究人員們深入研究Lmx1a 和 b是如何影響神經元的。他們發現，尤其是Lmx1b，控制了許多基因的表達，這些基因對溶酶體自噬過程十分重要。通過溶酶體自噬，細胞可以分解非正常折疊的蛋白分子，使這些分子不會對細胞有毒性作用。而這個過程，在帕金森是被損壞了的。

　　對年輕的老鼠給予一種促進自噬的化合物，可以逆轉由Lmx1b缺失引起的神經衰退。總而言之，這項研究提示，Lmx1b的表達缺失很可能與帕金森的發病相關，它通過損害自噬從而引起了多巴胺神經元的功能下降，這逐漸削弱和殺死了多巴胺神經元。

　　Perlmann和他的同事們現在正利用這種獨特的老鼠模型，來研究Lmx1b對自噬調節作用的詳細情況。他們也在進一步研究在帕金森阻止Lmx1b缺失的方法，看這些方法是否對治療這種疾病由好處。自噬過程也與癌癥相關。