Nature：比凋亡更快！邵峰院士團隊發現細胞焦亡新機制

　　細胞焦亡（pyroptosis）是一種最近發現的細胞程序性死亡方式。相比于細胞凋亡（apoptosis），細胞焦亡發生的更快，并會伴隨大量促炎癥因子的釋放。

　　來自北京生命科學研究所（NIBS）、同時也是藥明康德生命化學研究獎得主的邵峰院士首次揭示和闡明了細胞焦亡的機制。他的團隊發現，半胱天冬酶（caspase）炎癥小體下游的 Gasdermin 家族蛋白可能在細胞焦亡中發揮了關鍵作用。現已知，caspase-1/4/5/11 通過切割由 500 多個氨基酸組成的 Gasdermin 家族蛋白之一 GSDMD，使后者 N、C 兩端的結構域分開，進而釋放 N 端的片段。GSDMD 蛋白 N 端片段可以識別并結合細胞膜上的磷脂類分子，并進一步在細胞膜形成孔洞，導致細胞滲透壓變化，最終使得細胞膜裂解，發生焦亡。

　　最近，邵峰院士的團隊又在細胞焦亡研究領域取得了新的突破，揭示了另一種 Gasdermin 家族蛋白 GSDME 引起細胞焦亡的機制。這一發表在《自然》雜志上的發現對癌癥治療（尤其是化療）的研究和開發具有重要指導意義。

　　不同于 GSDMD，GSDME 僅能被 caspase -3 所切割，釋放出可導致細胞膜穿孔的 N 端片段。Caspase -3 則可被腫瘤壞死因子 -α（TNFα）或化療藥物所激活，引起細胞凋亡；如果此時細胞中也存在 GSDME 蛋白，則會使細胞從凋亡迅速轉入焦亡的進程，或者直接走向細胞焦亡。

　　在人體的許多正常細胞中，都會有 GSDME 蛋白表達。如果對這些表達 GSDME 的正常細胞施以化療藥物，均會導致細胞焦亡，而 caspase 的抑制劑 zVAD 或者 GSDME 的敲除和敲低則會阻斷焦亡的進程。當 GSDME 敲除的健康小鼠接受化療藥物后，其經歷的有害副作用（包括組織損傷和體重減輕等）相比野生型小鼠則會顯著減輕。

　　相比之下，GSDME 蛋白在大多數類型的癌細胞中均不表達。不過，GSDME 的表達與細胞焦亡之間的關系則是相似的：只有表達了 GSDME 的癌細胞才會被化療藥物或 TNFα誘導進入細胞焦亡。在許多不表達或表達極少 GSDME 蛋白的癌細胞中，GSDME 基因的啟動子區域被甲基化，使其處于轉錄抑制狀態。如果對其施以 DNA 甲基化酶抑制劑 decitabine，則會上調 GSDME 蛋白的水平，增加化療藥物對癌細胞的殺傷力。

　　這一研究改變了人們對于細胞程序性死亡的理解。Caspase -3 長期以來被認為是發生細胞凋亡的標志，而如今則與細胞焦亡的發生也聯系在了一起。同時可以看出，由 caspase -3 和 GSDME 介導的細胞焦亡機制，對于改進化療藥物的使用效果提供了重要的思路。