Nature：諾華發現，這種“膠水”可殺死癌細胞

　　磷酸酶作為一種在多種細胞信號通路中發揮重要作用的蛋白，幾十年來，科學家們在磷酸酶上已經花費了無數時間，卻難以開發出以它們為靶標的藥物。

　　直到最近，諾華生物醫學研究所的研究人員發現了一種新穎的方法來阻斷其中一種磷酸酶——SHP2。

　　SHP2在許多癌癥中都有涉及。在對其研究中，研究團隊鑒定了幾個化合物能夠像膠水一樣，通過粘合這些蛋白質將其沉默關閉。進一步研究還顯示，這些“分子膠”能在小鼠中殺死人類的癌癥細胞。這個發現于7月7日發表在Nature上，目前諾華的團隊正在為了做患者中的測試而對這種抗腫瘤“膠水”進行優化。

　　文章的通訊作者Pascal Fortin不勝欣喜的說：“我們是第一個發現藥物那樣的分子能夠阻止這個重要的靶標的團隊。”

　　為什么是SHP2？

　　為什么諾華的科研人員會對SHP2感興趣呢？

　　SHP2的全名叫做蛋白酪氨酸磷酸酶2，它與乳腺癌、白血病、肺癌、肝癌、胃癌、喉癌、口腔癌，以及其他多種癌癥類型密切相關。SHP2一般由EGFR、 FGFR2、 HER2 和ALK等酪氨酸激酶受體所驅動。這樣的酪氨酸激酶受體有30%在人類的癌癥細胞系中被改變。它們活化調節細胞生長和分化的MAPK分析信號途徑。

　　正因為SHP2在如此之多的癌癥中起重要作用，文章的第一作者Ying-Nan Chen在2007年就第一次提出將它作為靶標。她說：“在過去的5年里，我們發現SHP2比我們最初所想的更重要。”

　　SHP2的重要性在一個大型的基因敲除實驗中被發現。諾華的研究人員以390個人類癌癥細胞系為對象，逐一敲除了7500個基因（幾乎是三分之一的人類基因組），來觀察細胞出現的問題。該研究小組發現了一個驚人的模式：在一個或多個酪氨酸激酶受體有改變的細胞中SHP2的降低讓癌細胞幾乎“殘廢”，也就是說癌細胞的生存依賴于SHP2。

　　SHP2的主要信號途徑和功能的總結 J Cell Mol Med. 2015 Sep； 19(9): 2075–2083

　　電荷的挑戰

　　隨著SHP2抑制劑治療潛力的明確，如今，研究者比以前更想找到合適的藥物候選。但他們必須克服一個主要的障礙：蛋白質的結構。

　　負責SHP2活性的主要部位具有巨大的正電荷，比較易于吸引帶負電荷的分子。諾華的研究團隊以前已經發現了好幾個可以阻止SHP2功能的化合物，但它們都帶負電荷。因為帶電分子很難穿過細胞膜并到達它們的靶標，這一特點使得這些分子化合物很難成為有潛力的候選藥物。

　　然而沒有任何困境是持久不變的，換一種思路和方式，往往會柳暗花明。本文的另一通訊作者——諾華蛋白質組化學中心的執行董事Travis Stams說：“在針對SHP2活性位點進行研究的兩年后，我們決定退后一步，重新審視其生物學。我們有一個預感能有一種截然不同的辦法來關閉這個蛋白。”

　　SHP2“分子膠”的發現

　　正如PascalFortin事后解釋：“我們的研究受益于SHP2就像一個鉸鏈一樣工作。當它打開時才有活性，并且我們能夠將其保持關閉。”研究團隊開始將目光投向SHP2不同的構象，琢磨它的鉸鏈結構。

　　很快，研究團隊意識到，活性位點只有在蛋白質被打開時才暴露出來。那么，是不是保持這個蛋白關閉就能讓它沉默呢？于是他們設計了一個非常規的、多步驟的化學篩選來尋找候選物。而正是這樣，導致了SHP2“分子膠”的發現。

　　通過晶體學和遺傳突變實驗，科學家們發現了一個化合物能夠填補蛋白質靠近鉸鏈處的一個孔，像膠水一樣把所有東西“粘”起來。他們又將這種有類似藥物特性的“分子膠”運用到包含酪氨酸激酶受體改變的人類腫瘤的模式小鼠身上，實驗證明，癌細胞最終消失了。

　　事實上，這種“分子膠”其實是一種被稱為SHP099的抑制劑，它具有一個變構作用機制，它通過該機制在一個自抑制的構形中使SHP2穩定。SHP099還能抑制RAS-ERK信號作用，從而在人類癌細胞系中和小鼠腫瘤異種移植模型中抑制由RTK驅動的癌細胞擴增。

　　Fortin說：“我們的發現具有治療各種難治性血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力。這也可能影響相關的腫瘤免疫學領域，因為有一些證據表明SHP2可以調節免疫功能。”

　　值得一提的是，該研究挑戰了行業內關于困難靶標的教條。很多團隊都試圖阻斷磷酸酶卻失敗，導致很多研究者將它們貼上了“無藥可救”的標簽。不過Keen說：“如果你持續專研這些困難的靶向就會變成‘有藥可醫’”。