PARP抑制劑用于BRCA1／2及HRR突變mCRPC，NGS檢測是關鍵（二）

③ 需要了解BRCA1/2及HRR的關系：

HRR（Homologous Recombination Repair），即同源重組修復，HRR在通過修復受損DNA來維持細胞的遺傳穩定性和抑制腫瘤生長中發揮重要的作用。

同源重組（HR）途徑（包括共濟失調毛細血管擴張突變（ATM）和BRCA1/2基因）的突變或缺陷，會導至同源重組缺陷（HRD）的發生，進而會增加患乳腺癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌和其他癌癥的風險。

現在國際國內對HRR的定義均不明確（不同的HRR基因通道納入基因存在差異，缺乏公認的標準），常見的15個HRR基因：BRCA1，BRCA2，ATM，BARD1，BRIP1，CDK12，CHEK1，CHEK2，FANCL，PALB2，PPP2R2A，RAD51B，RAD51C，RAD51D，RAD54L。可見BRCA1/2基因是HRR基因的一部分，mCRPC患者中，約12%攜帶BRCA1/2基因突變，約25%攜帶HRR基因突變。

另外，需要注意的是，此次試驗雖然納入了PPP2R2A基因突變的患者，但由于風險收益不佳，奧拉帕利并不適合用于該基因突變患者的治療。也就是說HRR基因的療效也需要我們具體關注是哪個HRR基因，不能籠統的認為全部HRR基因突變都對PARP抑制劑敏感。

魯卡帕利：針對有害gBRCA1/2或sBRCA1/2突變。

奧拉帕利：針對有害或疑似有害gHRR或sHRR突變（包括BRCA1/2突變）。

④ BRCA1/2及HRR檢測應該用什么方法？

BRCA1/2雖然是兩個基因，但其基因序列較長，變異形式多樣，沒有熱點變異，其變異遍布于2個基因的全長，所以基因檢測難度較大，NGS才是其最合適的檢測方法。自然HRR基因檢測的最合適檢測方法也是NGS方法。

魯卡帕利：雖然此次mCRPC患者中沒有批準BRCA1/2突變的伴隨診斷設備，但是此前在卵巢癌中卻陸續批準了基于NGS平臺的3款伴隨診斷設備：

1.BRACAnalysis CDx，

2.FoundationOne CDx，

3.FoundationFocus CDxBRCA Assay

由此可見，NGS檢測才是關鍵。

奧拉帕利：此次批準了FoundationOne CDx及 BRACAnalysis CDx作為mCRPC患者使用奧拉帕利的伴隨診斷設備，分別檢測組織HRR基因突變及血液gBRCA1/2基因突變。可見，NGS檢測才是關鍵。

TRITON2試驗（NCT 02952534）對魯卡帕利療效進行了研究，這是一項正在進行中的多中心、單臂臨床試驗，招募了115名例先前接受過針對雄激素受體的治療和紫杉醇類化療方案治療的攜帶有害BRCA1/2突變（胚系和或體系）的mCRPC患者。患者接受每天兩次口服 600mg 魯卡帕利的治療，并同時使用GnRH類似物或應該已經做過雙側睪丸切除術。

試驗評估了62例存在可測量病灶患者的客觀反應率（ORR）和反應持續時間（DOR）。確定的ORR為 44％ ，中位DOR 無法評估。DOR的范圍是1.7-24 +個月。在確定客觀反應的27名患者中，有15名患者（56％）的DOR≥6個月。^1,2

參考資料：

1.https://www.fda.gov/drugs/fda-grants-accelerated-approval-rucaparib-brca-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate

2. rucaparib drug lable

3.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-olaparib-hrr-gene-mutated-metastatic-castration-resistant-prostate-cancer  

4. olaparib drug lable