PNAS揭開AD的神秘黑匣子

　　ApoE4是阿爾茨海默氏病(AD)的一個主要的遺傳風險因子，其存在于三分之二的阿爾茨海默氏癥患者中，而有四分之一的人則天生具有這種攜帶膽固醇的蛋白。但ApoE4是如何引發這種無法治愈的神經退行性疾病風險的?是阿爾茨海默氏癥的一個待解之謎。

　　在發表于本周《美國科學院院刊》(PNAS)雜志上的一項研究中，來自Buck研究所的研究人員發現了ApoE4和SirT1之間的關聯。SirT1是紅酒中白藜蘆醇靶向的一種“抗衰老蛋白”，是人類七種Sirtuins其中的一個。

　　研究人員發現ApoE4可導致SirT1大幅度減少。首席科學家Rammohan Rao博士和Dale Bredesen博士說，在來自具有ApoE4和AD的患者的培育神經細胞以及大腦樣本中均發現存在這種SirT1減少現象。“連接ApoE4和阿爾茨海默氏癥的生化機制一直是一個黑匣子。而包括我們自身在內的許多實驗室的近期工作，已經開始打開了這個匣子，”Bredesen說。

　　該研究小組還發現，通過提高SirT1有可能阻止與ApoE4和AD相關的異常，例如磷酸化tau蛋白和β淀粉樣蛋白的生成。他們確定了一些能發揮相同效應的候選藥物。Rao 博士說：“這項研究為阿爾茨海默氏癥的預防和治療提供了一個新的篩查點。我們的目標之一就是要確定一種能夠給予任何ApoE4基因攜帶者的、安全的、無毒的治療，以阻止阿爾茨海默氏癥的發生。”

　　尤其重要的是，研究人員發現了SirT1減少與淀粉樣前蛋白(APP)加工方式發生改變有關。Rao說，ApoE4促進了β淀粉樣蛋白肽形成，后者與作為阿爾茨海默氏癥的標志之一的β-淀粉樣蛋白粘性斑塊有關聯。他說，而存在ApoE3時，它不會提高阿爾茨海默氏癥的風險，相比于促進阿爾茨海默氏癥的β淀粉樣蛋白肽，抗阿爾茨海默氏癥肽sAPPα的生成比率較高。這一研究發現與SirT1減少極其相一致，因為過去證實過表達SirT1會增加 ADAM10蛋白酶，ADAM10可裂解APP生成sAPPα，阻止β淀粉樣蛋白。

　　在美國，有500多萬人受累于阿爾茨海默氏癥，當前還沒有治療已知可治愈或甚至是停止記憶及語言喪失等癥狀的進程。2.5%攜帶ApoE4雙基因的人群罹患阿爾茨海默氏癥的風險要高近乎10倍，他們以及25%攜帶單拷貝ApoE4基因的人群尤其需要預防治療。該研究小組希望，當前的研究工作將鑒別出能夠給予ApoE4攜帶者的簡單、安全的治療方法，以阻止阿爾茨海默氏癥的形成。