PNAS：癌癥藥物或能有效治療人類乳頭瘤病毒的感染

　　近日，一項刊登在國際雜志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究報告中，來自阿拉巴馬大學伯明翰分校的科學家們通過進行臨床前試驗發現，癌癥藥物伏立諾他、貝利司他和帕比司他或許能被重新定向用來治療人類乳頭瘤病毒（HPV）引發的感染。據世界衛生組織數據顯示，2012年，HPV感染引發了全球約26.6萬人因宮頸癌而死亡，相比欠發達地區而言，在發達國家中使用子宮頸抹片檢查和HPV-DNA檢測來進行篩查能降低感染者的死亡率，據估計，目前美國每年有1.22萬名女性會被診斷為宮頸癌。

　　如今研究人員已經開發出了抵御HPV感染的疫苗，包括已經獲批的疫苗加德西9（Gardasil 9），其能幫助機體有效抵御9種HPV亞型，這些病毒亞型會引發宮頸癌、陰道癌以及生殖器疣等疾病，但這種疫苗需要在個體進入性活躍時期之前注射，因為其對現有的HPV感染并沒有治療效果。研究者N. Sanjib Banerjee教授說道，目前我們迫切需要開發出安全、有效且廉價的治療性制劑；非生殖器部位的上皮位點以及口腔和咽喉的上皮組織是HPV感染的位點，該病毒并不能在常規的細胞培養中繁殖，這就大大限制了科學家們對HPV病理學效應的研究。

　　這項研究中，研究人員通過對HPV-宿主之間的相互作用進行了多年研究發現，HPV的程序化產生依賴于上皮組織分化稱為全厚的鱗狀上皮組織，此外，HPV還會再度激活分化細胞中宿主DNA的復制，以便復制的蛋白和其底物能用于支持病毒DNA的擴增。研究人員通過在空氣介質界面對原代人角質形成細胞培養2-3周，從而完全再生出了完全分化的人鱗狀上皮細胞，研究人員將這一轉變過程稱之為筏式生長模型（raft culture）。2009年，研究人員開發出了HPV18感染的人原代角質形成細胞模型，其就能促進HPV18的擴增以及感染性病毒的產生，這種模型能作為一種理想的模型幫助研究人員開展潛在抗HPV制劑的臨床前調查。

　　研究人員假設，組蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制劑能抑制HPV DNA的擴增，因為其擁有一種能干擾染色體DNA復制的機制，染色體的復制需要組蛋白的去乙酰化修飾，組蛋白就像線軸一樣促進DNA纏繞，并幫助染色體和病毒基因組裝配和壓縮，藥物伏立諾他能抑制多種組蛋白去乙酰化酶，因此其不僅能夠阻止染色體的復制，還能阻止病毒DNA的復制。

　　利用HPV18筏式模型進行研究，研究者發現，伏立諾他能有效抑制HPV18 DNA的擴增和病毒的產生；更重要的是，該藥物還能在一小部分分化的細胞中誘導細胞凋亡的發生，當染色體DNA的復制被打斷后，細胞死亡常常歸因于DNA的破碎，此外，研究人員還能在貝利司他和帕比司兩種HDAC抑制劑中觀察到相類似的結果；相比而言，在沒有抑制劑存在的情況下，未受感染的筏式模型中的分化細胞幾乎不會受到影響。

　　文章中，研究人員還檢測了藥物伏立諾他復核影響病毒癌基因蛋白的水平和功能，同時他們還描述了誘發HPV18感染模型發生程序性細胞死亡的分子機制；研究者Banerjee說道，HDAC抑制劑是一種能有效治療良性HPV感染的潛在化合物，其能有效阻斷病毒的擴散和傳播。后期我們還需要進行更為深入的研究來證實這些藥物是否還能有效應用于治療HPV相關的機體發育不良和癌癥等多種疾病中。