ARO-AAT用于治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）相關的罕見遺傳性肝病。
肝臟
2021年07月29日訊 /生物谷BIOON/ --Arrowhead制藥公司近日宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已授予RNAi藥物ARO-AAT（也稱為TAK-999）突破性療法認定（BTD），用于治療與α-1抗胰蛋白酶缺乏癥（AATD）相關的罕見遺傳性肝病，這種疾病可嚴重損害患者的肝臟和肺臟。此前，ARO-AAT還獲得FDA授予孤兒藥資格（ODD）和快速通道資格（FTD），并獲得歐盟委員會授予ODD。
ARO-AAT是Arrowhead公司的第二代皮下給藥RNAi療法，目前正與武田制藥共同開發。ARO-AAT旨在抑制突變的α-1抗胰蛋白酶（Z-AAT）蛋白在肝臟的產生，這是AATD患者進行性肝病的原因。減少炎癥性Z-AAT蛋白的產生有望阻止肝病的進展，并可能使肝臟再生和修復。
BTD是FDA的一個新藥評審通道，旨在加快開發及審查用于治療嚴重或威及生命的疾病、并且有初步臨床證據表明與現有治療藥物相比能夠實質性改善病情的新藥。獲得BTD的藥物，在研發時能得到包括FDA高層官員在內的更加密切的指導，在審查時有資格進行滾動審查和潛在優先審查，以保障在最短時間內為患者提供新的治療選擇。
Arrowhead首席醫療官Javier San Martin醫學博士表示：“AATD相關肝病患者目前除了肝移植外沒有其他治療選擇。獲得FDA的突破性療法認定，是ARO-AAT研究項目的一個重要里程碑。Arrowhead和我們在武田的合作者對AATD患者有著共同的承諾。我們打算利用BTD提供的優勢，包括加強獲得FDA高層官員和經驗豐富的審查人員的指導，來加快ARO-AAT的開發。我們希望盡快將這一重要的藥物提供給患者。”
AATD相關肝病及ARO-AAT作用機制
ARO-AAT 2期SEQUOIA研究最近已完成全部40例患者入組。Arrowhead公司最近在2021年歐洲肝臟研究協會（EASL）國際肝臟大會上公布的ARO-AAT2002 2期開放標簽研究的中期結果非常令人鼓舞。
這些中期結果表明，ARO-AAT持續減少了毒性突變Z-AAT蛋白的產生，該蛋白已被確定為AATD患者進展性肝病的原因。
此外，在6個月和12個月期間毒性突變Z-AAT蛋白產生的減少，在AATD所致肝纖維化患者中已導致與肝臟疾病愈合相關的多個重要信號。（詳細結果見EASL會議報告：EASL 2021 ARO-AAT2002 Presentation）
ARO-AAT2002 2期開放標簽研究結果
α-1抗胰蛋白酶相關缺乏癥（AATD）是一種罕見的遺傳性疾病，與兒童和成人中的肝病以及成人中的肺部疾病相關。據估計，AATD在美國每3000-5000人中影響1人，在歐洲每2500人中影響1人。AAT蛋白主要由肝細胞合成和分泌，它的功能是抑制分解正常結締組織的酶。最常見的疾病變體，Z突變體，有一個單個氨基酸替代，導致蛋白質的不正確折疊。突變蛋白不能有效分泌，并在肝細胞內以球狀聚集。這會引發持續的肝細胞損傷，導致纖維化、肝硬化和肝細胞癌風險增加。
純和PiZZ基因型個體嚴重缺乏功能性AAT，導致肺部疾病和肝臟疾病。肺部疾病常采用AAT強化治療。然而，強化治療對肝臟疾病沒有任何治療作用，也沒有針對肝臟表現的特異性治療方法。肝移植是目前唯一有效的治療選擇，因此該領域存在大量未滿足的需求。