RO5263397：治療可卡因成癮的潛在藥物

　　可卡因（Cocaine）又稱為古柯堿，是一種由古柯葉中提練出的莨菪烷型生物堿，分子式C17H21NO4。它是最強的天然中樞興奮劑，其化學名為苯甲基芽子堿（化學結構式見圖1所示），國際理論與應用化學聯合會（IUPAC ）對其系統命名為methyl (1R, 2R, 3S, 5S)-3 -(benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octane-2-carboxylate，為無色無臭的單斜形晶體，味先苦而后麻。熔點98℃，比旋光度－16°(氯仿）。幾乎不溶于水，可溶于乙醇、乙醚等有機溶劑，但其鹽酸鹽易溶于水。古柯堿為酯類化合物，用酸或堿水解時會生成苯甲酸、甲醇、L-愛康寧，此反應可逆行，工業上多利用此反應，尤其在用爪哇古柯葉為原料時，能使其中所有愛康寧的衍生物轉變為古柯堿。

FIG. 1 Chemical Structure of Cocaine or methyl (1R, 2R, 3S, 5S)-3 -(benzoyloxy)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1] octane-2-carboxylate

　　可卡因的發展簡史

　　關于可卡因的歷史最早是亞美利哥?維斯甫奇(Amerigo Vespucci)于公元1499年寫下他對于嚼古柯葉者的印象，這是歐洲人最早的相關記載。在亞美利哥?維斯甫奇的眼中，有人兩頰塞滿奇怪的草藥，反芻般地咀嚼不停，實在是他所見過最丑陋、最野蠻的人[5]。

　　1855年，德國化學家菲烈德克?賈德克(Friedrich Gaedake)首度從古柯葉中提取出麻藥成份，并命名為“Erythroxylon”。1860年，菲烈德克?賈德克的同事阿爾伯特?尼曼(Albert Niemann)提煉出更高純度的、單獨的植物堿，尼曼并將其命名為Cocaine（古柯堿），也就是我們今天的可卡因。但是首部以古柯樹為研究的藥用書籍則在1859年出版。1860年，已有醫生由古柯葉中提煉出可卡因，并作為醫學用之麻醉藥品。

　　19世紀60年代之后的40年間，古柯堿的用量急速成長，它出現在成藥、含酒精飲料和不含酒精飲料之中。任何一家藥局都買得到高純度、白色粉末狀的古柯堿。含酒精飲料中以維?馬里亞尼(Vin Mariani)最受歡迎。這種酒在1863年推出，之后迅速獲得當時知名人士的贊賞，這些人包括尤里西斯?格蘭特(Ulysses Grant)、教宗里歐八世(Leo Ⅷ)、威爾斯王子（即后來的愛德華七世）、俄國沙皇以及女演員莎拉?柏哈德特(Sarah Berhardt)等。不含酒精的飲料中以可口可樂最受歡迎。

　　19世紀80年代初期，被稱為馬林安尼的藥酒問世，其中含有6%可卡因成分。可口可樂在1886年推出時以提神劑方式出現，可推遲到1903年間所產的可口可樂都含有古柯堿。西格蒙德?弗洛伊德（Sigmund Freud，1856～1939）在仍為年輕醫師時曾發表一篇文章名為《論古柯樹》(On Coca)。文中大力提倡以古柯堿醫治包括氣喘、嗎啡毒癮等各項疾病。古柯堿在此時的歐洲及美國扮演著藥品及提神劑的雙重角色。

　　1884年，著名的心理學家安娜?弗洛伊德（Anna Freud，1895～1982）推薦使用可卡因來作為酒精與嗎啡上癮之替代藥品。不過可口可樂對外宣稱于1906年已經排除了含有可卡因的配方。然而，2009年紅牛能量飲料（Red Bull Energy Drink）曾被臺灣及香港地區驗出有微量可卡因成份，但不會影響人體健康。

　　濫用可卡因的危害性

　　根據國際著名權威醫學期刊《柳葉刀》（The Lancet）對包括煙、酒在內的常見管制藥品其傷害性及成癮性比較（見圖2即FIG. 2），由圖2可知，古柯堿的成癮依賴性與其傷害性僅僅次于海洛因。

FIG. 2 Rational scale to assess the harm of drugs (mean physical harm and mean dependence)

　　關于可卡因成癮問題網絡上也有論述，過劑量的可卡因會導致心血管和大腦的損傷，如由于大腦中血管阻塞而引起中風或者因心臟中血管阻塞而引起心臟病等。可卡因可以像咖啡因一樣，會使人產生愉悅感（euphoria）并給人體提供大量的能量。但是如果大量服用會讓人心境不穩、產生妄想癥（paranoia）、失眠癥（insomnia）、精神錯亂（psychosis）、血壓升高、心動過速、智力降低、恐懼癥、痙攣乃至性格的改變、突發心臟病可能致死等不良影響。

　　可是，對于已經成癮的人而言，如果剝奪可卡因則會導致中度到嚴重的煩躁不安、憂郁、焦慮、精神和身體上的虛弱，長時間的睡眠、易怒、抑郁，對方向的知覺喪失，產生自殺的念頭，鼻中隔受損，鼻涕橫流、疼痛和強迫性的渴求。大多數濫用可卡因的人都會有短暫的狂躁狀態，如同安非他明精神錯亂癥和精神病癥一樣，這些癥狀包括暴力攻擊性、嚴重的妄想癥和觸覺上的幻想癥（這包括有些人會感覺皮膚下像有蟲子在爬行或者像螞蟻在行走的感覺）。

　　科學家曾經對1081位11歲以上曾使用過可卡因的美國青少年的研究發現，第一次使用可卡因后在2年內產生可卡因依賴癥的幾率為5%～6%；在10年內產生依賴癥的幾率為15%～16%。這些數據來自對所有可卡因所有使用方式的總體統計，其中包括吸煙、嗅食、血管注射等。當然通過吸煙形式和注射形式攝取可卡因產生依賴癥的幾率最高。

　　另外還有一些其它因素也會影響到對可卡因的依賴性，如性別差異，女性可卡因成癮的幾率是男性的3.3倍；還有年齡差異，20歲以下的青少年，年齡越小的成癮幾率越高。如年齡在12～13歲開始使用可卡因的青少年成癮的幾率是在18～20歲開始使用可卡因的青少年成癮幾率的4倍。

　　至于可卡因成癮的機理問題，一般認為可卡因的成癮性質部分來自于它的DAT 阻斷效應（尤其是增強來自VTA的多巴胺能神經元的信號傳遞）。但是，最早一項研究發現可卡因能在多巴胺轉運體缺失的小鼠上產生獎賞效應。后來發現DAT/SERT共同敲除后可以消除獎賞效應。可卡因的獎賞效應可以受晝夜更替的影響，很有可能某種“時鐘”基因參與了這個過程。

　　可卡因的成癮并不是僅僅由于它的獎賞作用引起的。由于使用過可卡因后，大腦中的獎賞中心發生了改變，因此需要不斷使用可卡因來滿足這種改變。一個名為CAMK4基因的變體估計參與了可卡因的成癮，德國科學家的一項研究表明，成癮者含有這個CAMK4基因變體的幾率比不使用可卡因的人高25%。另外一項研究發現，長期使用可卡因后，一個名為Rac1的蛋白表達下降，這種蛋白的作用是調控大腦的可塑性，并且可以增強可卡因的獎賞效應。在細胞水平上，長期使用可卡因會引起大腦獎賞中樞神經元突觸數目的增加。

　　正是因為可卡因極容易成癮，因此對其治療問題就一直備受科學家的關注。瑞士的2個心理學家發現在對成癮者進行心理治療的同時讓他們參與賭博是讓這些癮君子戒掉毒癮的最好方法。因為，在使用可卡因之后，它會激活大腦獎賞中樞。大腦會釋放讓人愉快的荷爾蒙和神經遞質如多巴胺、催產素和腎上腺素，這些物質會起到改善人心境的積極作用。而這些過程都會在賭博過程中發生：大腦在尋求獎賞或是潛在的獎賞。在賭博中獲得的獎賞可以在短時間內引起大量的愉悅，因此可以代替對可卡因的渴求欲望。

　　當然，一旦染上毒癮，要想戒掉就不見得那么容易了。雖然說參與賭博可以對可卡因的渴求欲望有所緩解，根本談不上徹底戒掉毒癮。因為要使癮君子戒毒經常會產生各種癥狀，如妄想癥、憂郁癥、精疲力盡、焦慮、發癢、心境不穩、易怒、失眠癥、蟻走感等等，對可卡因的強烈渴求，有些會惡心和嘔吐。這些癥狀會維持數十日或者數月之久，因人而異。

　　即使在這些癥狀都消失之后，大多數成癮者都會有再想使用可卡因的欲望；這種欲望會持續數年，并且在經受生活壓力時變得更加強烈。約30%～40%的成癮者在成功脫癮之后會尋求藥物或酒精。因此，戒掉毒癮不僅需要藥物進行輔助性治療，而且更需要自身的意志和毅力。

　　可卡因成癮的藥物脫癮治療研究

　　莫達芬尼(modafinil)是一種治療發作性睡眠病的藥物，也是治療可卡因成癮的潛在藥物。尹菠加茵（Ibogaine, 一種抗憂郁藥）已在墨西哥、荷蘭和加拿大作為臨床藥物使用來治療可卡因成癮，但在美國使用這種藥物是違法的。非藥物治療法如針灸和催眠術也在使用，不過療效得不到一致認可。可卡因的成癮是繼海洛因成癮之后最難控制的藥物成癮。

　　據英國廣播公司2013年8月25日報道，美國研究人員表示，服用可卡因后大腦構造會在數小時內發生改變，成為吸毒上癮的第一步。《自然神經科學》（Nature Neuroscience）期刊發表的研究報告聲稱，實驗顯示動物服用可卡因后不久，與學習和記憶有關的新結構開始生長。大腦發生變化最多的小白鼠顯示出對可卡因的更多偏好。專家把這種情況形容為大腦“學習上癮”。

　　美國加州大學伯克萊分校和舊金山分校的研究小組研究了可卡因對名為樹狀突棘的大腦微小細胞突起的作用，而這些微小突起對記憶的形成有重要關系。研究人員用一種激光顯微鏡觀測小白鼠大腦的樹樁突棘，它們被注射可卡因的時候比注射水的時候大腦產生更多突棘，顯示新的記憶在毒品刺激下會產生。

　　加州大學伯克萊分校心理學與神經科學助理教授琳達? 威爾布萊特表示，圖像顯示了可卡因誘導新突棘的迅猛漲勢，而小白鼠的突棘越多就顯示它們對毒品的攝入越多。威爾布萊特認為，這項研究顯示大腦是如何去學習和了解毒品的，讓人們對毒品上癮的原理有了深入的理解，但是尚不清楚這一研究成果對研發治療有多大用處。

　　據Medical Xpress網站2014年4月23日報道，美國布法羅大學（University at Buffalo 簡稱UB）藥學和毒理學系的李均緒（Jun-Xu Li音譯，見圖3）和他的同事們已經開發出一種新型化合物，動物實驗結果表明，可以阻止可卡因的獎賞效應和有效地研制可卡因成癮的復發。這項研究提供了強有力的證據，這種新化合物將一個重要的腦受體作為目標，可以使卡因的成癮性發生戲劇性的抑制，包括可卡因成癮行為的復發。它也可能成為治療可卡因成癮的先導化合物，因為在此之前尚無治療可卡因成癮的有效藥物。相關研究成果已經在《神經精神藥理學》（Neuropsychopharmacology）雜志發表。

Fig. 3 New research published by Jun-Xu Li in the UB Department of Pharmacology and Toxicology and his colleagues demonstrates that a novel compound dramatically blocked cocaine's rewarding effects and markedly blunted cocaine relapse in animals.Credit： Douglas Levere, University at Buffalo

　　RO5263397有望成為可卡因成癮治療的有效藥物

　　動物基因敲除研究表明微量胺相關受體1(TAAR1)與精神興奮劑藥物如可卡因的行為影響有關。最近已經發現了幾個高度選擇性的TAAR 1拮抗劑。然而，對TAAR 1拮抗劑如何影響有關可卡因的濫用引起的成癮性的機理，至今還是一個不為人知或者說知之甚少的奧秘。

　　美國UB的研究人員報告了他們的研究結果，TAAR 1拮抗劑RO5263397對老鼠濫用可卡因的相關影響。研究人員用行為經濟分析評估了RO5263397對可卡因誘發的行為敏化作用、條件性位置偏愛(conditioned place preference簡稱CPP)、可卡因成癮性復發行為以及可卡因自我給藥的影響。

　　RO5263397減少可卡因行為敏化作用的表達和可卡因成癮性復發，但是對可卡因CPP的表達沒有任何影響。行為經濟分析表明，RO5263397增加了可卡因需求曲線的伸縮性，但并未改變可卡因以最低價格的消費。總體而言，這是第一個系統的評估TAAR 1拮抗劑對可卡因的一系列行為之影響，表明RO5263397在減少可卡因的介導行為方面是有效的。他們得到的這些數據揭示了TAAR 1對可卡因濫用的基本神經調節（neuromodulatory）作用，并表明TAAR 1可能代表一個可卡因成癮治療的新型藥物目標。

　　在此項研究中，RO5263397化合物會使可卡因成癮行為受到嚴重挫傷。UB醫學和生物醫學學院的藥理學和毒理學助理教授，也是本研究的主要作者李均緒博士說：“這是首次系統研究令人信服地表明，RO5263397化合物具有治療可卡因成癮的潛力。我們的研究表明,微量胺相關受體1（即TAAR 1）作為可卡因上癮新型藥物的開發目標帶來無限希望。”

　　TAAR 1是一種受大腦中微量胺而被激活的新受體。李均緒博士認為結果尤為重要，因為盡管之前對其已經有多年的研究，但是迄今為止還沒有一種能夠有效治療可卡因成癮的藥物。而RO5263397以TAAR 1作為目標，因為它在大腦的關鍵藥物獎賞和上癮區域有表達。

　　李均緒博士認為“因為從解剖學和神經化學的角度來看，TAAR 1與多巴胺（dopamine）有密切聯系，而多巴胺本身就是大腦中對可卡因上癮有重要貢獻的關鍵分子之一，而RO5263397被認為是多巴胺活性的一種“阻礙（brake）”物，類似于TAAR 1的藥物可以消除可卡因上癮。”UB的研究人員通過使用一種新開發的TAAR 1拮抗劑RO5263397，借助于人濫用可卡因的動物模型，檢驗了李均緒博士的這個假說，RO5263397本身就是一種刺激TAAR 1受體的藥物。研究人員通過動物實驗測試了可卡因獎賞效應的方法之一被稱為條件性的位置偏愛（conditioned place preference）。在這種類型的測試中，動物不停地返回或者呆在給藥的實際位置，這種行為即表示藥物具有獎賞效應。在UB的研究中,RO5263397戲劇性地阻止可卡因的獎賞效應。李均緒博士說：“當我們給老鼠使用RO5263397之后,它們對于可卡因的獎賞效應變得無動于衷，毫無表現，這種結果表明，有可能會使對于驅動人可卡因成癮的主要效應也被大大削弱。”

　　動物實驗不僅證明RO5263397化合物能夠使可卡因的成癮性大大削弱，而且對于可卡因成癮性的復發也同樣有明顯效果。李均緒博士說：“可卡因使用者在一段時間內，經常保持拒毒品、永不沾，決心與可卡因不再來往。”但因為各種因素的誘導，如錯誤的認知、情緒狀態（緊張、焦慮、心煩、悲觀、憂郁、易激怒、自卑和缺乏信心等）、精神刺激、心理依賴、稽延性戒斷反應等可能導致舊病復發，有重新體驗可卡因的欲望或者懷念昔日使用可卡因的情景，這些都是誘發再次使用可卡因的因素。

　　盡管如此，但是李均緒博士及其合作者發現，RO5263397既具有明顯阻止可卡因影響的功效，同時還具有抑制使可卡因成癮復發的作用。當他們研究在對實驗動物注射可卡因之后，究竟是怎樣愿意去努力工作的機理時，發現是RO5263397減弱了實驗動物對得到可卡因的積極性，這種化合物讓老鼠不愿意為可卡因去工作，導致減少可卡因的使用。當然UB的研究人員計劃繼續研究RO5263397，特別是對可卡因成癮的有效性和抑制復發機制的深入研究。更多信息請參考本文后附的文獻。