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文 ｜ 《中國科學報》記者 刁雯蕙 “太難了！這簡直是一個非常冒險的舉動！”2018年，剛剛博士畢業，正在中國科學院深圳先進技術研究院進行博士后研究的陳曄菲，在聽到導師路中華研究員的研究思路后，她大為震驚。 要知道，開發腦疾病的全新干預策略，經常需要從分子生物學出發，到小鼠模型實驗，再到非人靈長類模型實驗，最終歸結到疾病模型上，這個過程通常需要10年甚至更長的時間。 連陳曄菲自己也沒想到，她后來只用短短5年時間，就完成了這項在她看來“幾乎不可能完成”的挑戰，并作為第一作者在11月2日的《細胞》雜志上發表了相關論文。
在這項研究中，他們提出了一種用于治療帕金森病的新型靶向治療技術，并在非人靈長類動物中取得成功，實現了對帕金森病關鍵神經環路的精準靶向干預。
“從向《細胞》投稿，到文章被接收，整個過程我的內心更多是平靜，因為我們對研究結果很有信心。”博士畢業后的這幾年，對陳曄菲來說，是快速成長的階段，累計發表了包括《細胞》《自然》在內的高水平期刊論文16篇。如今，正在美國麻省理工學院馮國平課題組進行第二站博士后深造的她，內心更多了一份內斂和從容。
一項“幾乎不可能完成”的研究
2017年底，一直在神經系統疾病相關環路解析與調控領域深耕的路中華團隊碰到了一個難題。 “如何把帕金森病累及的關鍵神經環路中，功能被抑制的D1神經元重新激活，從而讓帕金森病人重新動起來？” 眾所周知，帕金森病會產生手抖、表情僵硬、運動遲緩、震顫等運動障礙，是我國中老年人的“第三大健康殺手”。目前，帕金森病以多巴胺替代藥物治療為主，隨著病程進展，會出現療效減退并伴隨異動癥等副作用。 想要調控神經元功能并起到治療神經疾病的效果，并非易事，需要在基礎研究中對神經元進行遺傳改造和調控才能實現，這在靈長類動物和人腦中是完全無法實施的。 在一次組會上，路中華提出了一個大膽的設想：“如果能避開對神經元的遺傳改造，設計出能夠靶向調控D1神經元的神經調控策略，打出一套‘組合拳’，是不是能夠起到治療帕金森病的功效？” 這意味著，他們要對現有的帕金森病環路調控工具體系進行重新設計、調整，再一步步地從小鼠、獼猴，到帕金森病動物模型上進行驗證。 2018年，正當路中華團隊的實驗剛剛開展的時候，剛剛從中山大學醫學院博士畢業的陳曄菲來報到了。當她聽完導師的研究思路之后，第一反應是“震驚”。 “我是醫學生，盡管對靈長類動物模型有一定的了解，但這項研究涉及多個學科領域，有些甚至是我不擅長的。這其中如果有一個環節出錯了，都要重頭再來。對那時的我來說，這幾乎是一個不可能完成的挑戰。” 慶幸的是，陳曄菲這種擔憂的狀態并沒有持續太久。 作為項目的主要負責人，路中華可以說是一個行動派和“黏合劑”，在很短的時間內，便組建起了多學科項目團隊，與深圳先進院腦所的戴輯團隊和鮑進團隊共同開展科研攻關。 “整個項目成員的學科領域涵蓋分子生物學、遺傳學、病毒學、電生理等方向，在后期的驗證實驗中，我們還運用到了醫學影像手段。深圳先進院本身注重多學科交叉合作，在這項成果上有了更多平臺和人力的支撐，加速了研究進程。”路中華分享道。 6年的時間，這個多學科團隊實現了對帕金森病運動癥狀的靶向干預。這一研究得到了美國國家醫學科學院院士、著名神經疾病學家Steven Hyman的高度評價，他認為這項研究邁出了以精準靶向可控的化學遺傳學技術治療帕金森病的重要一步。
戴輯與陳曄菲進行非人靈長類腦立體定位注射實驗
“每一天都是夜以繼日的狀態”
“加入這個研究項目之后，幾乎每一天都是夜以繼日的狀態。”談起研究過程，陳曄菲回憶道。 取材、組織切片、驗證……很長一段時間里，陳曄菲都在進行篩選和驗證的工作，這個過程就像“大浪淘沙”，需要篩選出高效且特異性逆向標記D1神經元的AAV病毒衣殼、中棘神經元強效啟動子以及與系統給藥匹配的化學遺傳學元件。 半年后，研究團隊驚喜地發現，這三個關鍵組件組成的新型神經調控工具，可以在小鼠模型中特異性調控D1神經元所在的直接通路，并恢復帕金森病中受損的運動功能。 盡管初步成效很樂觀，但距離真正的成功還很遙遠。在后續的驗證實驗中，需要用到帕金森疾病非人靈長類動物模型，而在此之前，路中華團隊并沒有非人靈長類動物造模的經驗。 “盡管我們有動物造模的技術，但真正開展非人靈長類實驗還需要注意很多細節。實驗動物是很珍貴的資源，尤其是靈長類動物，一定要盡可能地降低試錯的成本。”路中華說。 這時路中華想到，中國科學院昆明動物研究所的胡新天研究員在非人靈長類帕金森模型的構建方面有著深入的研究，請教他或許可以解決這個難題。 在取得聯系后，路中華、陳曄菲和技術員張建情立刻動身前往昆明，圍繞動物造模開展學術探討。出差回來后，研究團隊立刻馬不停蹄地開展實驗工作，終于在2019年底，他們提出的帕金森病新型靶向治療技術成功在非人靈長類動物模型上得到驗證。 路中華在描述這一新型神經調控策略的療效時說道：“令人振奮的是，對比現有的左旋多巴藥物治療，新技術表現出了三個獨有優勢：第一，新型神經調控療法起效更快；第二，單次給藥后藥效維持至少24小時，而左旋多巴的藥效通常不超過6小時；第三，在長期持續給藥（超過8個月）后藥效穩定，且不會引發服用左旋多巴后常見的副作用。” “整個研究過程就像在‘闖關打怪’，有困難就解決，純粹直接。”陳曄菲笑著說，“路老師在整個過程中給予了我們很大的支持，每當有困難的時候，他就會和我們說，失敗不要緊，最重要的是要永遠保持嘗試。”
路中華（右二）、戴輯（左一）參加陳曄菲（左三）的博士后開題報告
“醫學生，比較能抗壓”
出國深造，是陳曄菲個人成長的又一選擇。在完成帕金森病實驗工作之后，2021年，陳曄菲決定前往麻省理工學院，在著名神經生物學家馮國平課題組進行第二站博士后工作。 從中山大學醫學院畢業，到深圳先進院，再到麻省理工學院，在陳曄菲看來，每一次選擇都是一次挑戰，而每一次挑戰都能迎刃而解。 “我是一個性格比較內向的人。或許是醫學生的原因，抗壓能力比較強。”陳曄菲笑著說。2013年，陳曄菲從中山大學醫學院法醫專業本科畢業后，便作為直博生繼續留校學習。在她看來，學醫的10年，在實踐上比別人多了一份生死離別的經歷，也練就了她強大的精神內核。 “馮老師和路老師在科研工作上都有一種‘不輕易放棄’的樂觀精神，他們對我的科研生涯有很大的影響，讓我懂得了科研工作要不斷挑戰，勇于嘗試。”兩站博士后的學習，讓她更加堅定了自己從事非人靈長類動物腦疾病研究的決心。