中國科大揭示NK細胞終末成熟調控新機制

　　8月12日，《美國國家科學院院刊》（PNAS）在線發表了中國科學技術大學生命科學與醫學部、中國科學院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質科學國家研究中心田志剛課題組的研究論文“IL-17 constrains natural killer cell activity by restraining IL-15–driven cell maturation via SOCS3”。該研究發現IL-17通過上調SOCS3抑制IL-15驅動的NK細胞成熟，對NK細胞的抗病毒抗腫瘤活性行使負相調控。

　　天然殺傷細胞（Natural killer cells, NK cells）是免疫系統的重要組成部分，在機體抗病毒和抗腫瘤中發揮重要作用。NK細胞的發育和功能受到細胞因子、活化性受體和抑制性受體等多種信號調控。田志剛課題組已發現和證實了多種活化性受體和抑制性受體對NK細胞發育與功能的調控作用。IL-15是調控NK細胞發育成熟、存活增殖及效應功能的關鍵分子，目前對IL-15信號通路的負相調控及其對NK細胞成熟與功能的影響研究尚少。

　　該研究發現，IL-17A-/-、IL-17F-/-、IL-17A-/-IL-17F-/-、IL-17RA-/-等IL-17信號缺陷小鼠含有更高比例和數量的終末成熟NK細胞。同時，這些缺陷小鼠表現出更強的抗腫瘤和抗病毒的能力，且此能力依賴于NK細胞。聯體實驗、骨髓移植實驗及骨髓嵌合實驗證實，生理水平的IL-17A即可抑制NK細胞的終末成熟，而持續高表達IL-17A則可更加顯著地降低體內終末成熟NK細胞的比例和數量。體外和體內共刺激實驗顯示，IL-17A可抑制IL-15介導NK細胞的存活、成熟和增殖。分子機制研究發現，IL-17A并未下調NK細胞表面的IL-15受體而是抑制了IL-15受體信號通路下游的STAT5磷酸化，且該抑制作用是依賴于IL-17A誘導的SOCS3，抑制SOCS3可以阻斷IL-17A對STAT5磷酸化及NK細胞終末成熟的抑制作用。綜上所述，該研究發現IL-17A通過上調SOCS3抑制IL-15信號以阻礙NK細胞發育成熟，一方面提示IL-17對于NK細胞的過度活化具有約束效應，以阻止過度免疫應答或維持NK細胞免疫功能的穩態；另一方面也提示阻斷IL-17通路，有利于恢復腫瘤或病毒感染時NK細胞的功能不足，有利于基于NK細胞的免疫治療。該研究揭示了調控NK細胞發育成熟和效應功能的新機制，為基于NK細胞的免疫治療提供新思路新靶點。

　　該研究工作得到國家自然科學基金、中科院先導項目和安徽省自然科學基金資助。通訊作者為田志剛，第一作者為王學富。