偷渡突破血腦屏障有很好的應用前景

　　腦屏障包括血腦屏障和血腦脊液屏障，血腦屏障是指腦毛細血管壁與神經膠質細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障，血腦脊液屏障是指脈絡叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障。血腦屏障夠阻止潛在有害物質由血入腦，血液中多種溶質從腦毛細血管進入腦組織，有難有易，有快有慢，有些則完全不能通過。血腦屏障這種有選擇性的通透特征就是由血腦屏障完成的，血腦屏障的這種功能在高效完成大腦能量氧氣供應和排除廢物二氧化碳的同時，能避免血液中有害物質如細菌病毒和毒素等對大腦的侵害，保持腦組織內環境穩態，對維持中樞神經系統正常生理狀態具有重要意義。但血腦屏障的存在限制了許多藥物有效進入中樞神經系統，這一問題也一直讓科學家頭疼不已，也因此有科學家試圖解決這個難題。

　　最近用猴子作為研究對象，科學家設計了一種可以降低腦β淀粉樣蛋白的系統，β淀粉樣蛋白在大腦內積聚形成斑塊是老年性癡呆產生的重要原因。一般來說，血腦屏障對大分子的限制最明顯，而許多藥物恰好就是大分子。

　　過去科學家設計過許多跨越血腦屏障的方法，例如納米顆粒、直接腦內注射、超聲驅動的微氣泡。但是沒有一種能在臨床上廣泛應用。

　　南舊金山生物技術公司Genentech的神經生物學家Ryan Watts等最新的設計是利用一種蛋白質協助，這種蛋白質是轉鐵蛋白。轉鐵蛋白分布在血管表面，能將鐵離子送到腦內。實際上，轉鐵蛋白就是一種專門運輸鐵離子到大腦跨血腦屏障運輸體。

　　研究小組制造了一種抗體，這種抗體有兩個結合端，其中一個結合轉鐵蛋白，這樣的設計可以依靠轉鐵蛋白將BACE1偷渡到腦內。抗體另一個結合端可以結合一種酶β-secretase 1(BACE1)，BACE1是能產生β淀粉樣蛋白的關鍵，設計的另一個重點是這種抗體和轉鐵蛋白的結合力要遠小于和BACE1的結合力，這樣能在腦內和轉鐵蛋白脫離，這種抗體和BACE1結合能阻斷后者的活性，減少β淀粉樣蛋白的產生，達到治療癡呆的目的。總之，這種新策略就是利用轉鐵蛋白的轉運作用將一種治療性抗體運輸到大腦內。

　　2011年，Genentech公司開始這一項目研究，用可表達人類BACE1的小鼠進行研究的結果十分令人興奮，一次注射就可以將β淀粉樣蛋白的水平降低47%。但是2013年，這一項目遇到滑鐵盧，因為學者們發現這種抗體會攻擊未成熟紅細胞，這種細胞膜上也存在轉鐵蛋白，提示這種抗體可能具有毒性。

　　發表在《科學轉化醫學》的最新研究，科學家調整了抗體和轉鐵蛋白的結合強度。用小鼠和食蟹獼猴進行研究發現，這種抗體能順利進入大腦，并有效降低血漿中淀粉樣蛋白的水平50%以上，抗體對猴紅細胞似乎沒有影響，不過是否對老年性癡呆確實有治療作用目前仍然無法確定，因為這些猴子并不會像人類那樣產生淀粉樣蛋白斑塊和癡呆樣行為。

　　BACE1已經成為治療老年性癡呆的流行靶點，許多大型藥物公司如默克公司、禮來制藥和阿斯利康都已經開展了阻斷該酶的小分子藥物臨床研究，大分子抗體藥物往往對肝臟等器官的毒性更小，因此有更好的應用前景。