中國科學院上海藥物研究所研究員羅成、周兵、陳奕和華東師范大學研究員陳示潔合作，提出“強支點占據-杠桿干擾”（FOLP）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）先導化合物設計策略，為PPI領域研究提供新的概念和方法，將有助于未來其他PPI調控劑的開發。相關研究8月19日發表于《德國應用化學》，并被推薦為“Hot Paper”。
PPI參與信號轉導、結構組裝以及細胞周期調控等過程，其失衡或異常可直接引發癌癥、神經退行性病變及自身免疫病等一系列疾病。與傳統藥物靶標相比，PPI界面具有開放性、動態性、廣泛性等特點。但受限于界面平坦、親和力低等問題，難以快速獲得高活性、高選擇性的PPI先導化合物。
針對以上問題，研究團隊提出FOLP新策略，即將已知高親和力片段作為“支點”穩固錨定正構口袋，再利用分子模擬技術設計“杠桿”伸入鄰近的互作界面處潛在變構口袋，擾動互作界面，快速獲得高活性PPI抑制劑，從而實現撬動PPI、最終破壞PPI的目的。
在此基礎上，研究團隊以CDK2-Cyclin A2為模型進行了概念驗證。研究團隊首先確定了CDK2的A-loop位置存在潛在的變構口袋，進而以泛CDK抑制劑AT7519為“支點”往A-loop口袋延伸杠桿，快速合成并篩選出納摩爾級PPI抑制劑LC-K2CAin-3。進一步地，研究團隊證實了LC-K2CAin-3可穩定A-loop，將CDK2鎖定在不利于與Cyclin A2結合的構象，從而瓦解其蛋白-蛋白相互作用。LC-K2CAin-3在CDK2高表達的黑色素瘤細胞中通過選擇性破壞CDK2與Cyclin A2相互作用，進而誘導G2/M期阻滯與細胞凋亡，表明其具備抗腫瘤的潛力。
相關論文信息：https://doi.org/10.1002/ange.202513542
美國加州大學舊金山分校科學家發現，大腦衰老背后隱藏著一種名為FTL1的關鍵蛋白。實驗顯示，過量FTL1蛋白會導致小鼠記憶力衰退、大腦神經連接減弱以及細胞反應遲鈍。一旦阻斷這種蛋白，老年小鼠就能恢復年輕......
中國科學院上海藥物研究所研究員羅成、周兵、陳奕和華東師范大學研究員陳示潔合作，提出“強支點占據-杠桿干擾”（FOLP）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）先導化合物設計策略，為PPI領域研究提供新的概念和方......
中國科學院上海藥物研究所研究員羅成、周兵、陳奕和華東師范大學研究員陳示潔合作，提出“強支點占據-杠桿干擾”（FOLP）的蛋白-蛋白相互作用（PPI）先導化合物設計策略，為PPI領域研究提供新的概念和方......
水稻作為最重要的糧食作物，為超過半數的世界人口提供主食。然而，水稻黑條矮縮病毒(SRBSDV)等病毒嚴重危害水稻生長，威脅糧食生產安全，解析病毒—水稻互作的分子機制對水稻病毒病的防控具有重要意義。近日......
圖CINTER-seq方法揭示細胞互作依賴的細胞景觀與基因表達特征在國家自然科學基金項目（批準號：32350030，32450763，21977048等）資助下，南京大學李劼教授團隊在活體內細胞間相互......
記者從安徽農業大學獲悉，該校王曉波教授團隊聯合中國農業科學院作物科學研究所邱麗娟、李英慧研究員團隊，解析了關鍵基因對大豆種子油脂和蛋白比例（油蛋比）的調控機制，為高油或高蛋白大豆品種選育提供了新方向。......
中國科學院院士施一公團隊解析了BAX線狀/環狀聚合物所共享的基本重復單元結構，解答了“死神”BAX究竟是如何讓細胞走上死亡命運的不歸路。6月27日，相關研究成果發表在《科學》。BAX多邊形結構。課題組......
澳大利亞沃爾特和伊麗莎霍爾醫學研究所團隊在對抗帕金森病的斗爭中取得重大突破：他們成功解開了一個長達數十年的謎團，確定了人類PINK1蛋白與線粒體結合的具體結構，為開發治療帕金森病的新藥開辟了新道路。這......
暨南大學生命科學技術學院教授鄒奕團隊在廣東省重點研發項目、廣東省自然科學基金等項目的資助下，研究發現轉甲狀腺激素蛋白或成術后認知功能障礙診斷新標志物，有望助力早期干預。近日，相關成果發表于《分子精神病......
過去幾年里，單細胞蛋白質組學技術取得了長足發展，單細胞蛋白質組學逐漸走向成熟，后續有望廣泛應用于腫瘤異質性分析、免疫學研究、發育生物學、神經科學以及精準醫學等領域。然而，從技術發展成熟到實際場景應用分......