全球首個！中因科技發布AAV基因替代治療遺傳性失明的臨床數據

　　結晶樣視網膜變性（BCD）是一種遺傳性視網膜退行性疾病，其特征是視網膜中存在黃白色結晶樣沉積物，并伴有視網膜色素上皮（RPE）、光感受器和脈絡膜毛細血管的進行性萎縮。BCD患者通常在20多歲或30多歲時表現出臨床癥狀，包括進行性夜盲、視力下降、視野受限和色覺受損。大多數BCD患者在50-60歲時出現嚴重的視力和視野損害，從而導致失明。

　　在全世界范圍內，BCD的患病率為1/57600，然而，該疾病在東亞地區更為常見，在我國，視網膜色素變性的患病率為1/3784，其中BCD占15%，也就是說，BCD在中國的患病率估計約為1/25000。然而，目前，BCD尚無治療方法。

　　2024年4月24日，中因科技聯合首都醫科大學附屬北京同仁醫院魏文斌、北京大學第三醫院楊麗萍、北京大學基礎醫學院王立坤等，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發表了題為：Gene replacement therapy in Bietti crystalline corneoretinal dystrophy: an open-label, single-arm, exploratory trial 的研究論文。

　　該研究報告了用于治療遺傳性視網膜退行性疾病結晶樣視網膜變性（BCD）的AAV基因替代療法ZVS101e（rAAV2/8-hCYP4V2）在臨床試驗中的良好的安全性和卓越的有效性。該療法由中因科技開發，是全球首個針對BCD的基因治療臨床試驗。

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　　結晶樣視網膜變性（BCD）是由CYP4V2基因突變引起的一種特殊類型的常染色體隱性遺傳視網膜色素變性。CYP4V2蛋白在多種身體組織中產生，但在視網膜色素上皮（RPE）中特別豐富。CYP4V2是一種omega-3多不飽和中鏈脂肪酸羥化酶，在眼睛內水解二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸。CYP4V2基因突變會破壞脂質代謝和RPE介導的脂質再循環，從而損害光感受器膜盤再生，導致光感受器損傷，最終導致視網膜變性。

　　2017年，美國FDA批準了AAV基因療法Luxturna，用于治療RPE65基因突變的先天性黑蒙癥，這不僅是遺傳疾病治療領域的里程碑，也為包括BCD在內的由基因突變引起的其他遺傳性視網膜營養不良（IRD）的基因治療指明了方向。

　　腺相關病毒（AAV）介導的基因療法在多個體內或體外BCD模型中顯示出良好效果，從而為基于AAV的CYP4V2基因替代療法的臨床試驗奠定了基礎。

　　該論文報告了一項由研究者發起的BCD基因替代療法臨床試驗，這是全球首個針對BCD的基因治療臨床試驗，這項開放標簽、單臂、探索性試驗旨在評估rAAV2/8-hCYP4V2（ZVS101e）的安全性和初步臨床療效。

　　該療法由中因科技開發，該療法的研發理念由楊麗萍研究員最早提出，在2021年首次開展研究者發起的臨床試驗，同年獲得美國FDA的孤兒藥資格授權，2022年獲得中國和美國的IND批準，2023年2月完成I/II期臨床試驗首例受試者入組，目前已完成I/II期臨床試驗，即將進入III期臨床試驗階段。

　　該試驗包括12名BCD患者參與，他們在治療后接受了180-365天的隨訪。參與者接受了單次單側視網膜下注射7.5×1010 rAAV2/8-hCYP4V2 VG劑量。

　　總體而言，該試驗報告了73起治療中發生的不良事件，大多數（98.6%）為輕度或中度，被認為與手術本身或皮質類固醇相關。未觀察到與治療相關的嚴重不良反應或局部/全身免疫毒性。與基線相比，在治療后第180天，77.8%的治療眼最佳矯正視力（BCVA）提高，治療眼BCVA平均較基線提高9.0個字母。在治療后第365天，80%的治療眼BCVA提高，治療眼BCVA平均較基線提高11.0個字母，其中40%提高≥15個字母，具有顯著臨床意義。

　　重要的是，通過多焦視網膜電圖（mfERG）、微視野檢查和視覺功能問卷（VFQ-25），觀察到患者的改善進一步支持了治療的有益效果。研究團隊得出結論，該試驗中發現的良好安全性和視力改善鼓勵繼續開發rAAV2/8-hCYP4V2（ZVS101e）療法。