廈門大學Nature子刊藥物研究新發現

　　來自廈門大學、匹茲堡大學的研究人員在新研究中證實，抗寄生蟲藥物伊維菌素(ivermectin)是一種調控代謝的新型FXR配體。相關研究論文在線發表在6月3日的《自然通訊》(Nature Communications)雜志上。

　　論文的通訊作者是廈門大學生命科學學院閩江學者特聘教授李勇(Yong Li)，其主要方向是核受體結構生物學與藥物學研究。曾在世界主流學術刊物上包括PNAS、Molecular Cell, 和Nature Structure & Molecular Biology等發表多篇論文。

　　法尼酯衍生物X受體(Farnesoid X receptor，FXR)是一種膽汁酸受體，屬于核受體超家族成員。FXR通過調控一系列基因的表達，在膽汁酸代謝、脂代謝、糖代謝、肝臟保護、腸道細菌的生長和動脈粥樣硬化的發生發展中發揮著重要的作用。因此，FXR有望成為治療膽汁淤積、高甘油三酯血癥、糖尿病等一系列代謝性疾病的藥物靶點。

　　自1999年發生膽汁酸能激活FXR，從而產生多種生理功能以來，尋找具有選擇性和高活性的FXR配體便成為一個研究熱點。近幾年，FXR新型激動劑和拮抗劑的發現和優化以及晶體結構解析等方面都取得了突破性進展，為基于FXR的新藥開發提供了新的思路。

　　在這篇新文章中，研究人員報告稱發現抗寄生蟲藥物伊維菌素是一種新型的核FXR配體。他們利用高通量化合物庫篩選鑒別了伊維菌素，證實它具有獨特的性能，能通過調控招募共激活因子誘導了FXR轉錄活性。解析伊維菌素與FXR配體結合域形成的復合物的晶體結構，揭示出伊維菌素結合誘導了FXR配體結合域構象改變，導致其AF-2螺旋高度動態，配體結合口袋擴大。此外，研究人員證實用伊維菌素治療野生型小鼠，可降低血糖和膽固醇水平，對于FXR缺失小鼠則無此效應，這表明伊維菌素是通過FXR參與了調控新城代謝

　　這些研究結果確定了FXR是伊維菌素以高度選擇性靶向的首個哺乳動物蛋白。由于伊維菌素是一種已廣泛用于臨床的藥物，新研究發現為設計出新型的FXR配體提供了一個安全的新模板。