我國研究團隊提出快速抗抑郁新策略

　　10日，記者從合肥綜合性國家科學中心大健康研究院獲悉，該院曹燦、王春玉團隊聯合中國科學技術大學薛天團隊、天津醫科大學陳賀團隊等，提出一種快速抗抑郁新策略，并設計出候選化合物TMU4142，該化合物在動物實驗中呈現顯著的快速抗抑郁效果，且無明顯副作用，為研發新一代快速抗抑郁藥物提供了新思路。相關成果日前在線發表于國際期刊《細胞》。

　　據悉，抑郁癥已成為全球最主要的精神健康負擔之一，影響超過3億人，但現有主流抗抑郁藥物存在明顯短板。以氟西汀等選擇性血清素再攝取抑制劑（SSRIs）為例，患者需連續服藥2至4周甚至更久才能起效，部分患者服藥初期還可能因血清素釋放受抑制而加重病情。

　　TMU4142在小鼠抑郁模型上表現出快速抗抑郁效果。大健康研究院供圖

　　已有研究表明，藥效延遲關鍵在于大腦中縫背核血清素1A自身受體存在負反饋抑制效應。血清素1A受體在大腦中扮演“雙重角色”：中縫背核區域自身受體被激活后會抑制血清素釋放，導致藥效滯后；而分布在大腦海馬體及前額葉皮層區域異源受體的激活則可以發揮強效抗抑郁作用。如果能夠找到選擇性激活血清素1A異源受體的小分子藥物，就有望規避負反饋抑制效應，實現快速抗抑郁。然而，分布在不同腦區血清素1A受體本質上是相同蛋白，具有相同蛋白序列和三維結構，理論上沒有任何小分子藥物可以差異性地結合這兩種受體。

　　在研發過程中，研究團隊注意到前人研究中報道不同腦區血清素1A受體，在下游信號傳遞中會“偏好”結合不同G蛋白類型來發揮功能，中縫背核受體主要與Gi3蛋白結合，而海馬體及皮質區的受體則主要結合GoA蛋白。團隊據此提出新策略：設計一種“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在維持對GoA蛋白激活能力的同時，弱化其對Gi3蛋白的激活，從而精準調控有益通路、規避延遲起效的有害效應。

　　研究團隊以具有部分GoA蛋白激活特性的老藥Pindolol為參考分子骨架，優化并合成了新候選化合物 TMU4142。在新奇食物抑制實驗中，TMU4142注射1小時即可改善小鼠抑郁狀態。神經化學檢測進一步證實，該化合物在治療劑量下不會引發中縫背核區域自身受體介導負反饋作用。

　　曹燦表示，團隊下一步將持續優化化合物，開展系統臨床前研究，力爭推動其早日進入臨床試驗，為抑郁癥患者帶來新希望。