“搖頭丸”可重新激活腦內催產素依賴的社會獎勵系統

　　 MDMA的學名是3,4－亞甲基二氧甲基苯丙胺，也就是我們常聽說的“搖頭丸”，這種迷幻劑有強烈的興奮和致幻作用，服用者大腦皮層興奮，在沒有音樂的時候，頭會輕微地晃動，長期濫用極易產生依賴性，還會造成行為失控、精神病和暴力傾向。

　　但是最近的一項研究發現這種迷幻劑可以重新激活腦內的催產素依賴的社會獎勵系統的“關鍵時期”。約翰霍普金斯大學的神經科學家報告稱，在服用了MDMA的成熟小鼠中，催產素觸發突觸中的信號傳導，有助于社會學習和記憶，這一過程通常不會發生在老年動物身上。這些發現有助于開發創傷后應激障礙（PTSD）和其他疾病的新治療方法。

　　這一研究成果公布在Nature雜志上，由約翰霍普金斯大學神經科學家Gül D?len領導完成。

Gül D?len

　　什么是關鍵時期？

　　這個關鍵時期（Critical periods）最初是在20世紀30年代的雪雁中發現的：在孵化后大約24小時，如果到處都找不到母雁，那么幼雁就會依戀于一個物體（包括非生物），然而，如果在孵化后48小時一直都見不到母雁，那么關鍵時期就結束了。

　　有證據表明這個關鍵期可以為語言，觸覺和視覺的發展奠定基礎。

　　對于目前的研究，文章通訊作者，神經科學家Gül D?len說：“我們想知道是否存在社會學習獎勵行為的關鍵時期，如果確實存在，我們嘗試利用MDMA重新打開它，因為眾所周知這種藥物具有親社會效應。”

　　前期研究

　　D?len之前的研究表明，MDMA是一種能夠增加大腦中數種情緒調節神經遞質的苯丙胺，其中就包括血清素(serotonin)——一種能幫助調節快樂感、食欲和睡眠的化學物質。那些服用MDMA后嗨起來的人們也會比清醒時更加像個“社會人”、更有活力、更富有同情心，也更快樂[1]。

　　在20世紀70年代，生物學家在草原田鼠中發現伏隔核充滿了催產素受體。破壞欲催產素綁定的這些受體會影響草原田鼠一夫一妻制的行為。從這一發現引出一個理論，即是配偶制是一種特殊的社會行為類型，與伏隔核中的催產素受體參與相關。但是，由于這些催產素受體也可能在大多數社會動物的伏隔核中缺失，是什么驅使所有哺乳動物更常見的行為——合作、利他主義或僅僅是玩耍——仍是個迷。

　　D?len的研究發現，小鼠的確在伏隔核中的關鍵位置有催產素受體；并且重要的是，阻斷催產素活動，這些動物社交的渴望就會顯著降低。作用于伏隔核的催產素不僅僅像典型的荷爾蒙那樣注射入通常的循環中，它們還分泌于下丘腦其它神經束的發端。催產素通過與這一神經束結合，釋放到中縫背核投射伏隔核的受體上，反過來在這個大腦反饋回路的關鍵節點上，釋放5-羥色胺[2]。

　　一次MDMA就能重啟大腦網絡發育

　　在此基礎上，D?len研究組進一步確定了社會獎勵學習行為的發育變化與催產素依賴性長期抑郁癥（OT-LTD）表達變化之間的關聯。

　　D?len和她的團隊研究了封閉在不同環境下的幾組小鼠。他們將幾只小鼠放在一種外殼中24小時，然后在接下來的24小時內，又將相同的小鼠放在另一個不同類型的外殼中。小鼠開始將某些類型的外殼與隔離或陪伴聯系起來。之后，研究人員讓小鼠在兩種外殼的圍欄之間徘徊，跟蹤小鼠在每個圍欄中花費的時間。小鼠在與它們同伴相關的外殼上花費的時間越多，表明出現了更多的社交獎勵學習。

　　“這就是人們聚集在飲水機邊閑聊的原因，”D?len說。因為人們都知道了飲水機與同伴閑聊的最佳場所。

　　在他們的實驗中，D?len發現，小鼠社會獎勵學習的關鍵時期是青春期，一旦成熟，它們就會逐漸衰弱。為了確定他們是否可以重新開啟關鍵時期，科學家們讓成熟小鼠服用MDMA，等待48小時，讓藥物從體內系統中排泄掉，觀察小鼠是否會有行為變化。

　　結果發現在接受MDMA治療后，大多數動物通過與青少年相同的方式對社交互動作出反應，通過在社交互動和外殼之間形成積極的聯系。在MDMA藥物治療后，該效果持續至少兩周，并且在給予鹽水注射的小鼠對照組中沒有觀察到相同的情況。

　　這也就是說只需要一次使用搖頭丸，就能重新激活腦內的催產素依賴的社會回報系統。這意味著OT-LTD有望找的藥物辦法。這種抑郁癥是因為腦內催產素神經元功能下降，導致患者不能融入社會。

　　催產素被稱為“愛情荷爾蒙”，這是由下丘腦分泌的一種9個氨基酸肽類激素，由下丘腦室旁核和視上核合成，經神經纖維運輸到垂體后葉分泌。它在人和動物體內普遍存在，在分娩與母嬰關系中扮演重要角色。1906年，英國生理學家Henry H Dale首次報道了垂體提取物有促進子宮收縮的作用。1928年，Oliver Kamm等人在垂體后葉提取物中成功分離出抗利尿激素和催產素。自此百年科學研究發現催產素多種多樣的功能。

　　研究人員發現伏隔核內催產素介導的調節突觸可塑性是建立社會獎勵學習的發育關鍵時期神經網絡基礎。在發育的關鍵時期，大腦的獎勵中心：伏隔核中催產素信號傳導會發生變化，這段時期結束時，小鼠對于社會互動的興趣便開始下降。但是催產素難以跨越血腦屏障，難以直接使用。這項研究指出，只需要一次使用MDMA就能重新通過激活催產素神經元，重新打開這種社會能力神經網絡的發育過程。

　　此外，研究人員也觀察到，只有當藥物服用，和小鼠集體活動共同發生時，MDMA才能重新開啟關鍵時期，這表明使用MDMA重新開放關鍵時期可能取決于這些動物是否處于社交環境中。

　　從給予MDMA開始，小鼠保持了從社交行為中獲得獎勵的能力，最長可達兩周研究人員進一步觀察突觸，還發現在給予MDMA的成熟小鼠中，催產素觸發了編碼學習和記憶的突觸中信號傳導，這在成熟小鼠中通常不會發生。

　　D?len說，打開社會獎勵行為的關鍵窗口也可能對治療精神疾病有影響。眾所周知，心理治療師和患者之間的緊密聯系對于成功治療非常重要。如果MDM能A以與小鼠相同的方式重新開啟人類社會獎勵學習的關鍵時期，那么就可以解釋為什么該藥物已成功治療創傷后應激障礙患者。

　　MDMA已被美國FDA指定為PTSD的“突破性療法”，這意味著FDA將快速跟蹤臨床試驗的開發和審查。不過研究人員也警告說，MDMA可能不適用于與社會行為有關的每一種精神疾病。

　　“當我們開發新療法或決定何時進行這些療法時，了解它們所起作用的生物學機制至關重要，”D?len說。