新型藥物組合或能有效抵御葡萄膜黑色素瘤

　　葡萄膜黑色素瘤（uveal melanoma）是一種影響眼睛的惡性黑色素瘤，這是一種非常罕見的疾病，每年在美國大約會有2500人被診斷患有這類黑色素瘤，而且大約有一半的葡萄膜黑色素瘤患者會發生癌癥轉移，癌細胞會侵襲到機體其它部位，主要是肝臟中；轉移性葡萄膜黑色素瘤患者的預后較差，而且平均生存期也僅有17-20個月；近日，一項刊登在國際雜志Clinical Cancer Research上的研究報告中，來自美國墨菲特癌癥中心等機構的科學家們通過進行臨床研究鑒別出了一種能有效抵御轉移性葡萄膜黑色素瘤的新型藥物組合。

　　MAPK蛋白信號通路在皮膚和葡萄膜黑色素瘤中通常處于失調節狀態，MEK蛋白主要參與了MAPK信號通路，而靶向MEK的藥物或能明顯改善黑色素瘤患者的預后；然而最近研究人員對葡萄膜黑色素瘤患者進行的一項III期臨床試驗結果表明，相比單獨化療治療而言，利用MEK抑制劑聯合化療或許并不能改善患者的生存率。

　　很多葡萄膜黑色素瘤患者會對MEK抑制劑快速產生耐藥性，這項研究中，研究人員通過研究想確定這種耐藥性產生的分子機制，同時鑒別出特殊的藥物來聯合MEK抑制劑靶向作用葡萄膜黑色素瘤細胞使其破壞。研究者利用葡萄膜黑色素瘤細胞系進行實驗，結果發現，MEK抑制劑能夠阻斷黑色素瘤細胞的生長，然而這種抑制作用的時間較短，而且最終癌細胞系還會產生一定的耐藥性并繼續生長，文章中，研究人員利用蛋白質組分析確定了在MEK抑制劑耐受期間到底哪些信號通路會被激活。

　　研究者Keiran Smalley博士指出，我們鑒別出了多種假設的逃逸通路，但MEK被抑制后期會處于上調狀態，這些通路包括PI3K/AKT通路、ROR1/2和IGF-1R信號通路等，同時研究者還發現了能通過YAP蛋白促進MEK抑制劑耐藥性的信號通路。目前并沒有藥物能夠靶向作用AKT和YAP信號通路，研究人員對289種化合物進行篩選來尋找能限制從MEK逃逸的化合物，結果發現，對四種葡萄膜黑色素瘤細胞系影響最大的藥物類型是組蛋白脫乙酰酶(HDAC)抑制劑，HDACs能夠調節多種參與癌癥發生的基因的表達水平，而且目前多種HDACs抑制劑獲批用于治療不同類型癌癥；研究者發現，在所調查的這些HDACs抑制劑中，帕比司他（panobinostat）能夠通過YAP和AKT來有效阻斷耐藥性的發生，同時還會增強葡萄膜黑色素瘤細胞系中MEK抑制劑的效應。此外，相比單一療法而言，帕比司他與MEK抑制劑聯合療法或能有效抑制葡萄膜黑色素瘤細胞的生長。

　　最后研究者Smalley表示，我們希望臨床前的研究發現能夠幫助我們在葡萄膜黑色素瘤患者中啟動相應的臨床試驗，臨床批準的總HDCA抑制劑或能同時有效抑制黑色素瘤細胞中的AKT和YAP信號通路，這就表明，其或許能作為一種良好的候選靶點來幫助研究人員后期開展更深入的臨床試驗。

　　原始出處：

　　Fernanda Fai?o-Flores, Michael F. Emmons, Michael A Durante, et al. HDAC inhibition enhances the in vivo efficacy of MEK inhibitor therapy in uveal melanoma, Clinical Cancer Research (2019). DOI:10.1158/1078-0432.CCR-18-3382