明明是缺鐵性貧血，為什么補鐵無效？

　　缺鐵性貧血是小兒時期最常見的貧血，主要由于體內鐵缺乏導致血紅蛋白合成減少，臨床上以小細胞低色素性貧血、血清鐵蛋白減少和鐵劑治療有效為特點。其主要治療手段為口服補鐵，多于治療1~2周后血紅蛋白逐漸上升，通常于治療3~4周血紅蛋白值達到正常。

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　　然而臨床上有一種缺鐵性貧血，以對口服鐵劑治療無效、靜脈鐵劑難治性缺鐵性貧血注射鐵劑治療反應遲緩且貧血改善不完全為特征。明明表現為缺鐵性貧血，卻對鐵劑治療效果欠佳，被命名為鐵劑難治性缺鐵性貧血 (Iron-refractory iron deficiency anemia，IRIDA)。近期，蔡耘等即在中華兒科雜志上發表了一例兒童鐵劑難治性缺鐵性貧血，使我們對IRIDA有了進一步的認識。該病雖發病率低，但需引起臨床醫師的高度重視，加強對該病的了解，有助于減少對貧血患者的誤診及誤治。

　　IRIDA的發病機制

　　IRIDA呈常染色體隱性遺傳，研究發現，該病的發生與跨膜絲氨酸蛋白酶6 （TMPRSS6）基因突變相關。TMPRSS6又稱蛋白裂解酶-2(matriptase-2)，屬于Ⅱ型跨膜絲氨酸蛋白酶家族成員。人類TMPRSS6基因位于 22q12～13，包含18個外顯子和17個內含子，編碼的蛋 白質包括：短N端胞內結構、跨膜區域、一段包含2個CUB結構域和個串聯的低密度脂蛋白受體A類結構域的主干區和C端胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶結構。TMPRSS6通過作用于血幼素實現對鐵調素的調控。

　　鐵調素（Hepcidin）是由肝臟合成并分泌的富含半胱氨酸的抗菌多肽，具有廣泛的抗菌、抗原生動物的作用。在人體鐵代謝過程中，膜鐵轉運蛋白1（FPN1）是整個過程中由細胞向血液中運輸鐵的唯一途徑，研究發現，Hepcidin可與FPN1結合，促進其內化和降解，從而間接調節鐵穩態。當機體鐵過載時，Hepcidin基因表達增強，使肝臟合成分泌Hepcidin增多，從而加速FPN1的降解，關閉鐵向血液中轉運的出口，進而減少小腸上皮細胞和巨噬細胞向血液中輸送的鐵；當機體鐵缺乏時，以上過程發生相反的改變，從而維持鐵穩態。

　　血幼素 (Hemojuvelin，HJV)在肝臟細胞膜表達，可促進鐵調素表達。

　　TMPRSS6基因突變使絲氨酸蛋白酶功能減低或喪失，影響對鐵幼素的降解，促使血清鐵調素高表達，增加對膜鐵轉運蛋白的內化降解，導致腸道鐵吸收及巨噬細胞鐵釋放受到抑制，進一步造成缺鐵性貧血，且對口服補鐵治療無效。

　　IRIDA的臨床及實驗室檢查特點

　　? 先天性小細胞低色素性貧血。

　　? 符合常染色體隱性遺傳特征。

　　? 血液學呈典型缺鐵性貧血表現，MCV、MCHC極低，血清鐵、轉鐵蛋白飽和度明顯減低，鐵蛋白輕度降低或正常。

　　? 臨床鐵缺乏癥狀體征相對輕微。

　　? 大部分口服鐵劑無效，靜脈補鐵療效不佳。

　　? 貧血以幼年表現重，需間斷靜脈補鐵，成年相對輕，貧血程度輕重不一。

　　? 鐵調素水平異常升高。可據此與獲得性缺鐵性貧血患者鑒別，因后者血清鐵調素水平明顯降低。

　　IRIDA治療方法

　　補充鐵劑：首選靜脈補鐵，盡管血清鐵調素水平升高，當單核巨噬細胞鐵過載時，細胞內鐵仍可部分被釋放入血與轉鐵蛋白結合，用于合成血紅蛋白及組織需要。兒童期IRIDA患者，需間斷靜脈補鐵治療，隨著年齡的增長，貧血程度可逐漸減輕，成年患者即使不予補鐵治療，血紅蛋白也能維持在可耐受水平。

　　絕大多數IRIDA患口服鐵劑治療無效，雖然極少部分IRIDA患者口服鐵劑治療可取得部分治療反應，但治療時間長，血紅蛋白升高程度有限，效果并不理想。

　　促紅細胞生成素 (EPO)。EPO可抑制鐵調素表達，且國外學者研究發現，IRIDA患者體內 EPO水平相對減低，而紅系干祖細胞體外培養對 EPO反應良好，提示 EPO用于人類 IRIDA可能會有效。但目前缺少確切療效報告，其在IRIDA治療中的應用仍需進一步研究。

　　IRIDA的鑒別診斷

　　? 獲得性IDA:大多數情況下，通過病史詢問和實驗室指標的檢測可有效地區分先天性和獲得性鐵缺乏。盡管兩者血液學均表現為小細胞低色素性貧血和機體貯存鐵減少，但IRIDA較獲得性IDA患者外周血紅細胞計數相對更低，而血清鐵蛋白水平則相對更高。對于疑似IRIDA的患者，外周血hepcidin水平檢測可作為初始的實驗室篩查指標，據此能夠進一步鑒別獲得性IDA和先天性IRIDA：前者hepcidin水平明顯減低，而后者則表現為hepcidin水平異常地升高。

　　? 鐵調素高分泌肝細胞腺瘤:部分病史較長的Ia型糖原累積癥患者可出現肝細胞腺瘤，肝細胞腺瘤組織可高表達鐵調素mRNA，導致小細胞低色素性貧血，血液學表現與IRIDA一致，同樣口服鐵劑治療無效，靜脈補鐵治療反應遲鈍，而肝移植治療或切除肝細胞腺瘤，貧血可自發緩解。

　　? 慢性病貧血：慢性病貧血是在慢性感染、炎癥、腫瘤和自身免疫病等基礎上伴發的一組輕到中度貧血，炎性因子尤其是IL-6可以在肝細胞直接激活鐵調素的轉錄，上調鐵調素的表達,使其對補鐵治療反應不理想，此特點與IRIDA類似，但患者年齡分布與 IRIDA明顯不同，紅細胞參數 MCV、MCHC不低，且多存在明確的原發病，可以此與IRIDA鑒別。

　　綜上，臨床上，對于鐵劑治療反應不佳且缺乏明確可能導致鐵缺乏病因的兒童和年輕成人IDA患者，應考慮到是否有存在IRIDA的可能；若高度懷疑此病，應盡早進行外周血鐵調素水平和TMPRSS6基因突變檢測，以明確診斷，避免誤診誤治，使患者得到早期及有效的治療。