浙江大學JBC發表生化研究新發現

　　來自浙江大學的研究人員在視網膜中鑒別出了一個新型的脂褐素成分iisoA2E，并確定了它在視網膜色素上皮細胞中的效應。相關研究成果發表在10月29日的《生物化學雜志》(JBC)上。

　　文章的通訊作者是浙江大學藥物院的特聘研究員吳亞林(Yalin Wu)博士，其主要研究方向有黃斑變性疾病的致病機理及治療方式研究 ;視覺信號轉導過程中向心配位體與受體蛋白相互作用研究;針對疾病(主要是眼底黃斑變性)靶向治療的天然藥物研究和開發。

　　視覺依賴于由感光蛋白視蛋白構成的生物色素附著到生色團上。大多數脊椎動物視蛋白的視覺生色團是11-順-視黃醛(11-cis- retinal)。在通過視蛋白色素捕獲到圖像后，1-順-視黃醛結合視蛋白的第296位賴氨酸，異構化為全-反式-視黃醛(all-trans- retinal)。恢復對漂白視蛋白色素的感光性涉及到通過一種叫做視循環的酶過程，使得全-反式-視黃醛再度異構化為11-順-視黃醛。

　　大多數的視循環步驟都發生在視網膜色素上皮(RPE)細胞中。視循環生成了大量的類視色素，可以導致有毒類視色素中間體，尤其是全-反式-視黃醛水平增高，引起光感受器退化。有研究指出，雙類視黃醇的前體——全-反式-視黃醛可以觸發caspase激活和線粒體相關的細胞死亡，與Stargardt 病和年齡相關黃斑變性(AMD)復雜的發病機制相關。

　　RPE細胞的另一個功能是吞噬光感受器外段(POS)末端，感光細胞每日都脫落末端POS。基于這些功能，RPE對于維持光感受器活性至關重要。末端POS不斷地脫落和吞噬作用導致了熒光類視黃醇、脂類和脂褐素在RPE吞噬溶酶體中逐漸累積。脂褐素在眼中有害累積被視作是視網膜病，尤其是AMD和Stargardt病患者失明的致病因素。

　　A2E是第一個描述的RPE脂褐素成分，它是一種吡啶雙類視黃醇。以往的研究揭示，A2E在REP細胞中過量累積會介導細胞膜上去垢劑樣效應，導致溶酶體堿化，促凋亡蛋白與線粒體分離。此外，有研究確定在沒有光接觸的情況下，11-順-視黃醛是脂褐素成分的主要來源。了解RPE脂褐素成分以及這些復合物形成的生物合成信號通路，有助于認識由于有毒脂褐素過量導致的視網膜病。

　　在這篇文章中，研究人員發現了一個過去未知的PRE脂褐素成分。通過一維和二維NMR技術與質譜法，研究人員證實了這一化合物是一類新的吡啶雙類視黃醇，其具有一種不同尋常的結構。這一色素是isoA2E的一個光誘導異型體，稱作為iisoA2E。這一色素是一種熒光脂褐素化合物，在人類、豬、小鼠和牛眼中檢測到的最大吸光度在~430和352nm。

　　研究發現iisoA2E形成于全-反式-視黃醛和乙醇胺的反應混合物中。這一加成化合物在RPE細胞中過量累積導致了細胞活力顯著喪失，引起了膜損傷。此外，新研究還揭示了iisoA2E的生物合成途徑，以及isoA2E通過光線轉變為這一異型體的機制。