王福俤與閔軍霞團隊合作揭示鐵死亡的肝損傷新機制

　　營養發現團隊又有新成果啦！國際著名學術期刊Hepatology《肝臟學》八月期封面故事在線發表了王福俤與閔軍霞團隊合作的最新研究成果：

　　“Characterization of Ferroptosis in Murine Models of Hemochromatosis”。

　　鐵死亡（Ferroptosis）是一種不同于凋亡而依賴于鐵離子的細胞死亡新方式。

　　雞代表健康生命或健康肝細胞；

　　黃鼠狼攜帶的禮物比喻成過多的鐵離子，可誘發肝細胞或機體（雞）損傷，從而導致死亡“鐵死亡”；

　　黃鼠狼周圍滿地雞毛寓意已經被吃掉的雞（鐵死亡發生）；

　　中間籬笆是阻止黃鼠狼吃雞（鐵死亡）的保護屏障，也正是本成果發現的鐵死亡發生的保護基因膜蛋白Slc7a11；

　　籬笆的形狀正是這個膜蛋白跨膜折疊的結構模式圖。正逢雞年，寓意吉祥，傳達中國元素與文化。

　　鐵死亡

　　鐵死亡（Ferroptosis）: 近年發現的一種調節性壞死形式，是依賴于鐵離子氧化損傷引起的細胞死亡模式，與凋亡、壞死或自噬有不同的特征。

　　該死亡過程標志為細胞質和脂質活性氧增多、線粒體變小以及線粒體膜密度較大等。這種死亡方式被認為是一種治療腫瘤以及眾多重大疾病的突破口。鐵死亡具有鐵依賴性，可被鐵螯合劑所特異性逆轉，但鐵過載是否會導致鐵死亡、以及鐵死亡與鐵代謝之間發生機制還不清楚，該成果成功的解讀了這個謎團。

　　高鐵蓄積小鼠模型（2018（第二屆）模式動物與重大疾病動物模型研究與應用研討會）

　　為了探討鐵離子在鐵死亡發生中的作用，本研究引入了多個高鐵蓄積的基因敲除小鼠模型，或稱為血色病小鼠模型。

　　遺傳性血色病（Hemochromatosis）是常見的慢性鐵負荷過多的常染色體遺傳疾病。由于過多鐵儲存于肝臟、心臟和胰腺等實質性細胞，最終導致組織器官退行性變病變，是引發肝病、糖尿病、心臟病等慢病的重要病因。血色病在歐美白人中發病率極高（1/200），是排名第一的人類肝臟遺傳病；該疾病在我國發病率也逐年上升。

　　這些血色病致病基因敲除小鼠模型體內鐵離子展現不同程度的蓄積狀況，因此也成為探討鐵與鐵死亡發生的完美實驗模型。

　　在王福俤和閔軍霞教授指導下，王浩博士等利用高鐵蓄積的血色病小鼠模型（Hjv KO及Smad4 KO），發現高鐵蓄積小鼠表現出鐵死亡明顯升高；通過缺鐵飼料或鐵死亡抑制劑（Ferrostatin-1）清除鐵死亡能明顯改善肝纖維化等鐵過載引發的病理損傷，提示鐵死亡是鐵過載病理損傷的重要機制。通過基因芯片篩選發現Slc7a11是調控“鐵過載-鐵死亡”的關鍵基因。Slc7a11是表達12個跨膜域的膜蛋白，鐵離子通過ROS-Nrf2-ARE調控Slc7a11轉錄；通過Slc7a11敲除小鼠模型證實Slc7a11能抑制鐵過載引發的細胞鐵死亡。

　　本研究成果首次揭示了肝臟損傷中存在鐵死亡的新模式，明確鐵穩態失衡誘導鐵死亡新機制，揭示鐵死亡是防治肝臟損傷的關鍵靶點。該成果極大豐富了鐵代謝異常疾病的病理機制，為肝臟疾病及血色病等重大疾病的防治提供了重要理論依據。

　　浙江大學醫學院及鄭州大學合作完成。王浩博士后為論文第一作者；王福俤與閔軍霞為本研究的共同通訊作者。該研究工作得到國家博士后基金及國家自然科學基金委經費支持。

　　論文出處

　　Hao Wang, Peng An, Enjun Xie, Qian Wu, Xuexian Fang, Hong Gao, Zhuzhen Zhang, Yuzhu Li, Xudong Wang, Jiaying Zhang, Guoli Li, Lei Yang, Wei Liu, Junxia Min* and Fudi Wang*. Characterization of Ferroptosis in Murine Models of Hemochromatosis. Hepatology. 2017 Aug；66(2):449-465. doi: 10.1002/hep.29117