研究發現有望治療一種致命性的腦瘤

　　彌漫性中線神經膠質瘤（diffuse midline glioma, DMG）是侵襲性兒童腦瘤，主要發生于兒童時期，涉及中樞神經系統的中線結構，包括丘腦、腦橋和脊髓。DMG很難通過手術摘除，因此普遍致命。它們的特征在具有較高的組蛋白H3K27M突變發生率。

　　在一項新的研究中，為了尋找有效的治療選擇，來自美國斯坦福大學醫學院等研究機構的研究人員在多種DMG培養物中對2706種獲批的藥物和試驗藥物進行順序定量高通量篩選（sequential quantitative high-throughput screen）。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Therapeutic strategies for diffuse midline glioma from high-throughput combination drug screening”。

　　彌漫型內因性橋腦神經膠細胞瘤（diffuse intrinsic pontine glioma, DIPG）是一種罕見的致命兒童期腦癌。共聚焦顯微圖顯示了利用患者細胞培養出來的DIPG細胞。這些細胞表達幾種蛋白質，包括：DAPI（藍色，在細胞核中）； vimentin（紅色，神經干/前體細胞和神經膠質瘤細胞的一種蛋白標志物）；Nestin（綠色，也是神經干/前體細胞和神經膠質瘤細胞的一種蛋白標志物）。 圖片來源：hawn Gillespie, Monje Laboratory, Stanford Medicine。

　　這項研究工作產生了19936種單一藥物劑量反應，并進行了一系列可進行高通量篩選的藥物組合評估，覆蓋了9195種藥物-藥物組合。最好的藥物組合在代表主要DMG基因型的患者衍生性細胞培養物中進行了驗證。

　　在人源性腫瘤異體移植模型中進行的體內測試表明多組蛋白去乙酰化酶抑制劑帕比司他（panobinostat）和蛋白酶體抑制劑馬瑞佐咪（marizomib）的組合使用是一種有前途的治療方法。

　　轉錄和代謝組學調查顯示在用帕比司他和馬瑞佐咪治療后，關鍵代謝過程和細胞未折疊蛋白反應發生了重大的變化。不論是通過施加外源性的煙酰胺單核苷酸（NMN）緩解藥物誘導的細胞毒性和基礎線粒體呼吸，還是當通過抑制煙酰胺磷酸核糖基轉移酶（NAMPT）來阻斷煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）產生時，加重這些表型（即藥物誘導的細胞毒性和基礎線粒體呼吸），都證實代謝重大破壞促進這種藥物聯合治療誘導的細胞毒性。

　　由此可見，這項研究為DMG提供了一種全面的單一藥物和組合藥物篩選方法，并鑒定出同時抑制組蛋白去乙酰化酶和蛋白酶體是一種有前途的治療策略，這種治療策略突顯了DMG中未被充分認識的代謝弱點。