蔡晧東醫生自媒體

　　2017年歐洲肝病學會發布的《慢性HBV感染管理臨床實踐指南》推薦核苷(酸)類藥物治療慢性乙型肝炎理想的治療終點是“確證為HBsAg消失(有或無抗HBs血清轉換)”。

　　那么，HBsAg有可能消失嗎？

　　在乙型肝炎病毒感染者的血清中，病毒顆粒可高達1013拷貝/毫升，其中完整的(成熟的)乙型肝炎病毒顆粒僅占萬分之一，只有少數是具有全基因的，有傳染性的病毒顆粒。每個乙肝病毒只需要約100個HBsAg分子作為它的外膜蛋白，但是在乙肝病毒復制過程中產生HBsAg的量比病毒裝配所需要的大約多出了10萬～100萬倍，有數百萬HBsAg分子在血液中循環。

　　那么，這么多的HBsAg在乙肝病毒感染的過程中起什么作用呢？HBsAg不僅只有做病毒“外衣”的作用，它會作用于人體的免疫細胞，保護乙肝病毒，不讓機體免疫系統清除乙肝病毒。HBsAg能作用于T細胞，使其失去殺傷HBV感染的肝細胞的能力；還能作用于B細胞，使其不能對乙肝病毒產生抗體。HBsAg的持續存在使HBV感染慢性化。因此，HBsAg水平越低，病毒在體內的根基越不牢靠，越容易被清除。

　　肝細胞的生命周期大約為100天，每天約有1%的肝細胞凋亡，新的肝細胞再生。新的肝細胞往往是沒有被乙肝病毒所感染的“干凈”細胞。如果持續使用抗病毒藥物抑制乙肝病毒復制，舊的肝細胞(包括整合了HBV DNA的肝細胞)逐漸凋亡，新的未被病毒感染的“干凈”肝細胞不斷再生。這種情況長期持續下去，HBsAg是有可能消失的。

　　我國臺灣的醫生曾對2121例HBeAg陰性慢性HBV感染者進行了長期的隨訪，這些患者中50.4%在28～75歲HBsAg自然消失。作者分析了這些患者HBsAg的有利因素，發現乙肝病毒的C基因型比B基因型更容易自發性HBsAg消失。另外，男性、HBV DNA<2000 IU/ml和HBsAg<100 IU/ml的患者自發性HBsAg消失的比率較高。

　　在臺灣的另一項研究中，1991-1992年登記納入長期隨訪且HBsAg等數據完整的2946例慢性乙肝病毒感染者在隨訪期間，累積18%的患者HBsAg消失。我國香港的醫生對775例HBeAg陽性慢性HBV感染者于HBeAg消失后隨訪1年、5年、10年、15后、20年和25年，HBsAg消失率分別為0.3%、1.3%、3.0%、8.9%、15.7%和23.6%。

圖1 HBeAg清除后隨訪時間與累積HBsAg清除率關系

　　從這些研究中可以看出，要達到HBsAg消失，首先要達到e抗原的消失和血清學轉換和HBV DNA復制的長期抑制。

　　核苷(酸)類抗病毒藥物治療能不能使HBsAg消失？什么樣的患者容易出現HBsAg消失呢？

　　抗病毒治療可以有效地抑制HBV DNA復制，進而達到e抗原血清學轉換，長期治療則有可能發生HBsAg消失和/或血清學轉換。根據目前的文獻報道，干擾素或聚乙二醇化干擾素治療有<10%的患者發生HBsAg消失，核苷(酸)類藥物治療3～5年也有0%～10%的患者發生HBsAg消失。當然，隨著核苷(酸)類藥物治療時間的繼續延長，這個比例還會逐漸升高。

　　香港地區的司徒醫生報告了51例服用核苷(酸)類藥物治療的患者達到了HBsAg消失的滿意終點，其中27例還產生了乙肝病毒的表面抗體(抗-HBs)。23例患者停用核苷(酸)類藥物治療，停藥后22例患者隨訪了21.4～58.7個月，僅1例(4.5%)患者復發。

　　意大利醫生報告了590例HBeAg陰性乙肝患者接受核苷(酸)類藥物治療，24例(4.1%)于治療中位數103個月(22～180個月)后HBsAg消失，其中11例產生抗-HBs。這些患者在鞏固治療中位數12個月(0～70個月)后停藥。在停藥后第1年內，每1～3個月復查一次；以后每6個月隨訪1次。停藥后隨訪中位數24個月(范圍6～180個月)，沒有1例復發。

　　加拿大的醫生觀察到70例慢性乙型肝炎服用核苷(酸)類藥物治療后達到HBsAg消失，其中54例病人停藥隨訪，沒有1例復發。

　　在韓國一項研究中，一共5409例慢性乙型肝炎患者接受了拉米夫定或恩替卡韋治療。隨訪6年，總共110例(2%)患者達到HBsAg消失，平均每年HBsAg消失率為0.33%。

　　我國香港一項拉米夫定長期治療慢性乙型肝炎的研究顯示，70例患者治療10年，有7例(10%)患者達到HBsAg消失。

　　我也初步統計了一下我們地壇醫院的一項研究中患者的情況：108例患者接受恩替卡韋、拉米夫定或/和阿德福韋治療8年，3例(2.8%)患者HBsAg消失，其中2例產生抗-HBs并停藥，沒有復發。另有10例患者的HBsAg下降到100 IU/ml以下，有望在今后的治療中達到HBsAg消失或者停藥。

　　但是，核苷(酸)類藥物治療期間HBsAg下降的速度是非常緩慢的，每年下降速度的中位數為0.104 log10 IU/mL。治療前基線HBsAg<1000>0.166 log10 IU/mL)的患者，HBsAg被清除的可能性較大。

圖2 核苷(酸)類藥物治療期間HBsAg下降的速度

　　在目前抗乙肝病毒藥物治療的情況下，達到HBsAg消失的患者比例都很低。大約為每年0.5%～1%。有人預測，使用恩替卡韋或替諾福韋治療的大部分患者可能需要幾十年的治療才能實現HBsAg消失。如果沒有更新的藥物出現，有不少的患者可能會終生治療。所以，大多數患者還要做好長期治療的準備。