Nature子刊：劉帥／顧臻／平淵團隊設計三組分LNP，實現器官靶向的mRNA積累和翻譯

　　mRNA療法在治療多種蛋白質相關疾病方面已展現出巨大潛力，其潛在應用與靶向給藥技術的進步密切相關。真正的靶向需要在特定器官中同時發生mRNA的積累和翻譯，以實現治療功能并將副作用降至最低.

　　然而，現有的mRNA遞送載體在減少器官外積累方面仍然極具挑戰性。當前的器官特異性遞送系統僅能實現靶向mRNA表達，而不能充分解決在肝臟中持續積累的問題。積累和翻譯之間的不同步對精準mRNA藥物的臨床轉化構成了重大障礙，促使我們對當前遞送技術進行反思和重新設計。

　　脂質納米顆粒（LNP）是目前臨床上最先進的mRNA遞送系統，但其功效主要局限于全身性肝細胞靶向和肌肉內疫苗給藥。為了充分發揮mRNA療法在各種疾病中的潛力，還需要實現真正的器官靶向遞送。之前開發的器官靶向性LNP及吸入式LNP，在肝外mRNA翻譯方面取得了突破，但納米顆粒在肝臟中的積累讓然存在，這促使對現有的LNP系統的真正靶向能力進行重新評估。

　　近日，浙江大學藥學院劉帥研究員、顧臻教授、平淵教授等在 Nature 子刊 Nature Communications 期刊發表了題為：Reformulating lipid nanoparticles for organ-targeted mRNA accumulation and translation 的研究論文。

　　該研究設計了一種基于可降解核心的可電離陽離子脂質庫，隨后優化了LNP組分。不同于當前的LNP范式，該研究發現，膽固醇和磷脂對于LNP的功能并非不可或缺。具體而言，去除膽固醇解決了防止LNP在肝組織中積累這一長期存在的挑戰。

　　通過調節和簡化內在的LNP組分，該研究開發的三組分LNP（nAcx-Cm脂質、永久陽離子脂質、PEG化脂質），在肺和肝臟中分別實現了mRNA的同時積累和翻譯。這種靶向策略適用于現有的LNP系統，有望推動針對各種疾病的精準mRNA療法的開發。

　　當前使用的脂質納米顆粒（LNP）通常由四個成分組成：可電離脂質、磷脂、膽固醇和聚乙二醇脂質（PEG-脂質），而這種固定的理念在很大程度上導致了相似的物理化學性質以及全身給藥后不可避免的肝臟趨向性。

　　值得注意的是，已有研究表明，LNP中膽固醇的存在有助于脂蛋白包被的形成，從而增強與肝細胞的相互作用。此外，磷脂有助于制劑的結構穩定性和內體逃逸過程。突破當前的LNP范式，研究團隊發現，膽固醇和磷脂對于LNP的功能并非必不可少。基于這些考慮，使用雙組分和不同的化學結構重新配制LNP為真正的靶向遞送提供了一條有希望的途徑，有望在目標器官中同時實現mRNA的積累和翻譯。

　　在這項新研究中，研究團隊通過脂質化學結構和成分調整重新設計了脂質納米顆粒（LNP），分別實現了mRNA在肺和肝臟中的同步積累和翻譯。

　　與源自胺核的常規陽離子脂質不同，研究團隊設計了一個具有可生物降解酯核（nAcx  -Cm）的可電離陽離子脂質庫。具有典型組成的nAcx-Cm LNP介導了肝臟特異性的mRNA積累和翻譯。與之前主要靶向肝細胞的LNP不同，nAcx-Cm LNP主要介導肝內皮細胞亞群中的mRNA積累和表達，解決了具有挑戰性的細胞類型選擇性問題，并擴大了其疾病適用范圍。

　　研究團隊進一步發現，LNP的一些固有成分，例如膽固醇和磷脂，對于遞送并非不可或缺，反而會導致不可避免的肝臟積累。令人鼓舞的是，nAcx-Cm脂質與永久性陽離子脂質和聚乙二醇化脂質協同作用，用于同時在肺部（主要在內皮細胞和上皮細胞中）進行mRNA積累和翻譯。

　　這種三組分的LNP在肺部傳遞的功效和真正的靶向性方面均優于含膽固醇的四組分或五組分LNP同類產品，同時保持了顯著的穩定性。此外，這種靶向肺部的配方策略對其他現有的陽離子脂質和LNP具有通用性。

　　總的來說，該研究提出的LNP設計方法學具有顯著的臨床潛力，為未來的器官靶向遞送建立了標準。