Nature子刊：抑癌蛋白PTEN翻譯變異體PTENα／β呈現促腫瘤效應

　　 PTEN（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10）基因是一個改變較為廣泛、與腫瘤發生關系密切的抑癌基因。該基因編碼由403個氨基酸組成的經典PTEN蛋白。PTEN蛋白既具有磷酸酯酶的活性，可通過拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性，抑制腫瘤發生發展。后來的研究顯示，PTEN蛋白可以通過多個機制進入細胞核內。核PTEN可以與多種蛋白質相互作用，影響基因組穩定性等，發揮腫瘤抑制作用。

　　2018年，上海交通大學醫學院陳國強課題組在Nature Communications報道核內PTEN蛋白通過與mRNA剪接體相互作用，調控mRNA前體的可變剪接，進而干預高爾基體的伸展和分泌，發揮其腫瘤抑制作用。

　　在此基礎上，研究人員又發表了題為“PTENα and PTENβpromote carcinogenesis through WDR5 and H3K4 trimethylation”的文章，發現相較于癌旁組織，癌組織中PTEN和PTENα/β的蛋白水平變化不一致性，存在PTEN降低而PTENα/β不變或升高的情況。

　　這一研究成果公布在11月4日的Nature Cell Biology雜志上。

　　近期研究發現，除了可以編碼經典PTEN蛋白之外，PTEN基因還可以通過兩個不同的非典型翻譯起始點編碼產生兩種長形式的蛋白變體，稱為PTENα和PTENβ，兩者分別在經典PTEN蛋白的氨基端多了一段173和146個氨基酸的延伸序列。

　　在這項研究中，沈少明等以肝癌為研究對象，發現相較于癌旁組織，癌組織中PTEN和PTENα/β的蛋白水平變化不一致性，存在PTEN降低而PTENα/β不變或升高的情況。在PTEN蛋白水平降低的肝癌病人中，PTENα/β的蛋白水平不變或升高組的病人生存期相較于降低組更差。

　　在上述意外發現的基礎上，研究人員通過裸鼠荷瘤實驗進一步證實，不同于PTEN蛋白的腫瘤抑制效應，PTENα/β可以發揮促腫瘤作用，并深入揭示其分子機制。過去的研究顯示，WDR5蛋白通過識別組蛋白甲基轉移酶MLL及SET1家族，與其他蛋白構成WRAD（WDR5，RBBP5，ASH2L及DYP-30）核心催化復合物，催化組蛋白H3甲基化，激活基因轉錄參與表觀調控。該課題組發現，PTENα/β能夠通過N端延伸區與WDR5直接相互作用，維持甲基轉移酶MLL的催化活性，促進組蛋白H3K4的三甲基化（H3K4me3），激活包括NOTCH3在內的一系列促腫瘤基因的表達，進而發揮促腫瘤效應。

　　研究人員還揭示與經典PTEN蛋白不同， PTENα/β蛋白極不穩定，并報道泛素連接酶FBXW11和去泛素化酶USP9X能夠結合PTENα/β的N端延伸區，通過調節235和239位賴氨酸泛素化和去泛素化，特異地調控PTENα/β的穩定性。USP9X可以通過穩定PTENα/β發揮腫瘤促進效應，而FBXW11可通過介導PTENα/β降解發揮部分的腫瘤抑制效應。

　　相應的，肝癌病人組織樣本中，USP9X與PTENα/β的蛋白水平表現出很高的正相關關系，而FBXW11是普遍降低的，兩者的共同作用為PTENα/β在腫瘤組織中的升高提供了可能。綜上所述，本研究首次發現了PTENα/β的促腫瘤功能，揭示PTEN基因在腫瘤中可能是一把雙刃劍，為針對PTEN的腫瘤治療方案提供了新的思考。