PNAS：細胞毒性CD4T細胞竟是長壽的關鍵

　　日本RIKEN綜合醫學科學中心（IMS）和慶應大學醫學院的科學家利用單細胞RNA分析發現，超級百歲老人（超過110歲）擁有一種稱為細胞毒性CD4 T細胞的免疫細胞。這項研究于近期發表在《PNAS》上。

　　超級百歲老人是一個獨特的群體，他們非常罕見，例如，2015年日本的100歲以上人口超過61,000，而110歲以上只有146，并且這些人一生中相對不易受諸如感染和癌癥等疾病的侵害，這意味著他們可能具有特別強大的免疫系統。

　　為了深入探索超級百歲老人的免疫狀況，研究人員研究了他們的循環免疫細胞。他們從7位超級百歲老人中獲得了41,208個細胞（平均每個受試者5,887個），并從年齡在50-80歲的5個對照組中獲得19,994個細胞（平均每個受試者3,999個）作為對照。通過單細胞轉錄組分析發現，雖然超級百歲老人的B細胞數量較少，但T細胞的數量卻大致相同，尤其是T細胞的一個子集數量有所增加。分析這些細胞后，發現其具有很高的細胞毒性，可以殺死其他細胞，在某些個體中占所有T細胞的80％，而對照組中只有10％或20％。

　　超級百歲老人和對照組PBMCs（外周血單核細胞）的二維tSNE可視化結果

　　通常，帶有CD8的標記的T細胞具有細胞毒性，而CD4標記的T細胞則沒有細胞毒性，因此研究人員首先認為可能是CD8陽性細胞增加了，但事實并非如此。相反，似乎超級百歲老人的CD4陽性細胞獲得了細胞毒性。有趣的是，當研究人員觀察年輕受試者的血液時，CD4陽性細胞毒性細胞相對較少，表明這不是年輕人的標志物，而是超級百歲老人的特殊特征。

　　超級百歲老人中細胞毒性CD4 T細胞的擴增

　　為了研究這些特殊細胞的產生方式，研究小組詳細檢查了兩名超級百歲老人的T細胞受體，發現它們是由克隆擴增過程產生的，其中最常見的克隆型占整個CD4 T細胞總數的15％至35％，這意味著許多細胞是單個祖先細胞的后代。

　　論文的第一作者Kosuke Hashimoto表示：“我們對研究這群人特別感興趣，因為我們認為他們是健康衰老的良好典范，這對于像日本這樣的老齡化發展迅速的社會非常重要。”

　　超級百歲老人在其循環淋巴細胞中具有獨特的特征，這可能代表通過維持對感染和疾病的免疫反應來實現超長壽命的基本適應。該小組的負責人之一、IMS副主任Piero Carninci說：“這項研究表明單細胞轉錄分析如何幫助我們了解個體或多或少對疾病的敏感性。CD4陽性細胞通常通過產生細胞因子發揮作用，而CD8陽性細胞具有細胞毒性，這兩種特征的結合可能使這些個體特別健康。我們認為，細胞毒性CD4 T細胞在大多數人中相對不常見，用于對抗已建立的腫瘤或對免疫監視很重要。令人興奮的是，它為我們提供了新的見解，使人們可以了解壽命長的人們如何保護自己免受疾病的侵害。”